[发明专利]CD38蛋白抗体及其应用

说明书

本申请涉及一种抗体、其抗原结合片段或变体，其以1×10^‑9M以下的K_D值与CD38蛋白相结合。所述的抗体或其抗原结合片段对于CD38蛋白的特异性识别结合能力强、可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性ADCC、补体依赖的细胞毒性CDC和/或细胞凋亡杀死CD38⁺细胞。本申请还提供了所述抗体、其抗原结合片段或变体在预防和治疗肿瘤中的应用。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种能与CD38蛋白结合的抗体。

背景技术

CD38蛋白是可以催化NAD⁺转化为环状ADP核糖(cADPR,cyclic ADP-ribose)并将cADPR水解成ADP核糖的双功能外切酶。通常情况下，CD38由造血细胞和实体组织表达。大多数髓质胸腺细胞为CD38⁺，静止和循环的T和B细胞为CD38^-，活化的细胞为CD38⁺。CD38蛋白是恶性浆细胞上表达的抗原之一，在各种恶性血液病细胞中表达，包括但不限于多发性骨髓瘤细胞，B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞，B细胞急性淋巴细胞性白血病细胞。从功能上来看，CD38蛋白参与受体介导，作用于粘附，信号传递以及外部(ecto-)酶活等活动。CD38具有多种环化酶活性作用，它能够催化细胞代谢的中间产物NAD⁺转化成第二信使环化二磷酸腺苷核糖(cADPr)，后者可激活理阿诺碱受体(ryanodine recep tors,RyRs)，而促进Ca²⁺释放。同时，CD38蛋白分子还具有脱氢酶活性，催化cADPr生成二磷酸腺苷核糖(ADPr)。除通过Ca²⁺传递信号外，CD38蛋白还可通过与T和B细胞的抗体-受体复合物或其他类型的受体复合物，例如MHC分子，进行信号交叉传递。通过这种方式，CD38蛋白参与了多种细胞反应以及免疫球蛋白G1(Immunoglobulin G 1,IgG1)的转化与分泌。

然而，目前已研发的CD38抗体识别活性有限，细胞毒性活性有限，且对肿瘤的抑制能力有限，因此亟待开发新的CD38抗体以用于新药研发。

发明内容

本申请提供了一种CD38抗体及其应用。本申请提供的CD38抗体具有下列性质中的一种或多种：1)能够以较高的亲和力和特异性结合CD38蛋白；2)能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性ADCC、补体依赖的细胞毒性CDC和/或细胞凋亡杀死CD38⁺细胞；3)能够杀伤肿瘤细胞和/或抑制肿瘤生长；4)能够用于预防或治疗肿瘤；5)能够抑制CD38蛋白与CD38配体结合。本申请还提供所述CD38抗体的制备方法和应用。

一方面，本申请提供了一种抗体、其抗原结合片段或变体，其以1×10^-9M或更低的K_D与CD38蛋白相结合。

在某些实施方式中，本申请的抗体、其抗原结合片段或变体能够通过与CD38蛋白特异性结合而杀伤肿瘤细胞和/或抑制肿瘤生长。

在某些实施方式中，本申请的抗体、其抗原结合片段或变体能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性ADCC、补体依赖的细胞毒性CDC和/或细胞凋亡杀死CD38⁺细胞。

在某些实施方式中，本申请的抗体、其抗原结合片段或变体不结合或基本上不结合BSA、CD19、TROP2、CD47、AXL或Gas6等不相关抗原。

在某些实施方式中，所述肿瘤包括CD38阳性的肿瘤。在某些实施方式中，所述CD38阳性的肿瘤选自以下组：多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。

在某些实施方式中，所述肿瘤选自以下组：非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

在某些实施方式中，所述肿瘤的细胞包括选自下组的细胞：Raji细胞、Daudi细胞、Ramos细胞和RPMI8226细胞。