[发明专利]一种L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法

权利要求书

1.一种L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

(1)6-(R,S)-四氢叶酸的制备：

将0.45mol叶酸悬浮在1.0L的纯化水中，加入100ml 30％氢氧化钠水溶液至溶清，pH＝7.9，在氮气保护下，分批加入0.90mol连二亚硫酸钠，在60℃下保持反应1.5h，TLC检测叶酸消失，降至50℃后将配好的硼氢化钠水溶液慢慢滴加，控制内温不超过75℃，加完在75℃下保持反应2h，降温至15℃以下，浓盐酸淬灭至pH＝6，加入2ml 2-巯基乙醇，再用浓盐酸调pH至3左右，抽滤，水洗两次，乙醇洗一次，30℃真空干燥12h得四氢叶酸242g，HPLC纯度93.1％，不需纯化直接进行下一步反应；硼氢化钠水溶液为0.91mol硼氢化钠溶于70ml纯化水中；

(2)6-S-四氢叶酸的制备：

将242g四氢叶酸粗品悬浮于1.3L的纯化水中，加入2ml 2-巯基乙醇，分批加入0.675mol对甲苯磺酸，升温到50℃，搅拌3h，抽滤，水洗两次，乙醇洗一次，30℃真空干燥12h后用1:1的DMF/水重结晶得到6-S-四氢叶酸的盐115g；

(3)L-5-甲基四氢叶酸的制备：

将0.19mol 6-S-四氢叶酸的盐悬浮于580ml的纯化水中，加入40ml 30％氢氧化钠水溶液至溶清，pH＝7.8，在氮气保护下，加入甲醛含量为0.23mol的甲醛溶液，在25℃下保持反应1.0h，将配好的硼氢化钠水溶液慢慢滴加，控制内温不超过25℃，加完缓慢升温到65℃下反应2.5h，降温至15℃以下，用浓盐酸淬灭至pH＝7.5，控制内温不超过25℃，加入1ml2-巯基乙醇，再用浓盐酸调pH至5.0，抽滤，水洗两次，乙醇洗一次，30℃真空干燥12h得L-5-甲基四氢叶酸75g；所述硼氢化钠水溶液为14.5g硼氢化钠溶于30ml纯化水中；

(4)L-5-甲基四氢叶酸钙的制备：

将0.16molL-5-甲基四氢叶酸悬浮于375ml的纯化水中，加入1ml 2-巯基乙醇，加入24ml 30％氢氧化钠水溶液至溶清，pH＝7.8，在氮气保护下，加入氯化钙溶液，在25℃下保持反应24h，抽滤，水洗两次，乙醇洗一次，30℃真空干燥得L-5-甲基四氢叶酸钙70.5g；所述氯化钙溶液为36g氯化钙溶于100ml纯化水中。