[发明专利]一种L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法

说明书

本发明公开了一种L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)以叶酸为原料，还原制得中间体6‑(R,S)‑四氢叶酸；(2)6‑(R,S)‑四氢叶酸经过手性拆分，制得中间体6‑S‑四氢叶酸盐；(3)6‑S‑四氢叶酸盐经过甲基化反应制得中间体L‑5‑甲基四氢叶酸；(4)L‑5‑甲基四氢叶酸与含钙盐反应制得所述L‑5‑甲基四氢叶酸钙。本发明方法避免了大量使用硼氢化钠易产生氢气、废水、废渣的问题。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法。

背景技术

L-5-甲基四氢叶酸的化学全名为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，也简称(6S)-5-MTHF或L-5-MTHF，其结构为

由于L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)对空气和水分高度敏感，容易降解，同时在水中溶解度很小，市面上常以其盐的形式存在，尤其是碱土金属盐，比如钙盐、钡盐等。

L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)是组织和血液叶酸的主要形式，参与人体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。天然存在的5-MTHF仅为L型，合成的光学异构体D型无生物活性，通过肾脏排出体外，对应的L-5-MTHF在人体中不需要经过繁琐的酶促步骤，可以直接被人体吸收利用。

L-5-MTHF是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。近年来L-5-MTHF及其盐也用于预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化、治疗巨幼红细胞贫血等；作为解毒剂用于增强叶酸拮抗剂的相容性，特别是用于增强治疗癌症的氨蝶呤和甲氨蝶呤的相容性；用于增强氟化嘧啶的治疗效果；用于降低化疗中二脱氮四氢叶酸(dideazatetrahydrofolates)的毒性；也用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病；服用L-5-MTHF也可以避免单纯服用叶酸造成的维生素B12缺乏掩蔽而产生的重大风险。

L-5-MTHF及其盐已被FDA确认是一般安全物质GRAS(Generally Recognized asSafe，Chemical and Technical Assessment 65^th，JECFA),主要用于药物活性成分和食品添加剂。从人体或动物组织或血液中提取、分离和纯化L-5-MTHF是有难度，且成本昂贵；手性催化氢化直接制备6S构型不仅成本高，而且光学选择性也不特别令人满意(CN100381442C)；目前主流合成方法是还原制备(6R,S)外消旋体(US5124452)后再拆分和衍生合成。

目前最常用的工艺路线一般都是以叶酸为原料，经还原、甲基化、手性拆分和成盐等步骤合成而得：还原主要是用合适的还原剂还原叶酸成四氢叶酸；甲基化最普遍的制备方法是四氢叶酸与甲醛/硼氢化钠(或硼氢化钾)通过还原胺化得到；合成的L-5-MTHF性质不稳定，对空气和水分较敏感，因此很难获得足够纯度的产品用于药物活性成分和食品添加剂，同时其在水中很低的溶解度也不利于生物吸收，因此市面上一般是将其转化成盐的形式利用，例如钙盐、钡盐等；手性拆分根据所选拆分剂的不同可以在上述任意三个步骤的某一个过程后进行(CN1030079C、CN101143863B、CN103214487A)。

如果采用纯度不高的四氢叶酸进行合成，那么合成的(5)-MTHF即使进行多次的纯化也很难得到符合要求的L-5-MTHF。如果使用较纯的四氢叶酸，那么就能够很容易地合成纯度很高的L-5-MTHF。再加上L-5-MTHF非常不稳定，极易降解，加上溶解度很差，手性纯化难度和成本较大，所以纯度较高的四氢叶酸是合成L-5-MTHF及其盐的关键，其他四氢叶酸衍生物的合成也遇到了同样的问题。所以人们长期以来一直在致力于寻找一种适合工业化大量生产高纯度四氢叶酸的方法。目前四氢叶酸主要是由叶酸还原得到的，经常用到的方法有：催化加氢法、酶还原法、化学还原法等。