[发明专利]一种HIF-2α小分子抑制剂及其用途

说明书

本发明属于肿瘤诊断治疗领域，涉及一种HIF‑2α小分子抑制剂及其在治疗乳腺癌、卵巢癌等肿瘤方面的用途。该小分子抑制剂为式（Ⅰ）所示化合物或者式（Ⅰ）所示的化合物的立体异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或前药，主要通过抑制HIF‑2α蛋白进而抑制肿瘤细胞的增殖，同时，可以抑制HIF‑2α高表达CSCs的生长，可作为一种新的抗肿瘤药物来彻底清除肿瘤和干细胞，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤诊断治疗领域，涉及一种HIF-2α小分子抑制剂及其在治疗乳腺癌、卵巢癌等肿瘤方面的用途。

背景技术

癌症(cancer)即恶性肿瘤，一般是机体内正常的细胞因外界的刺激而发生细胞分化和增殖异常、生长失去控制并具有浸润性和转移性。肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSCs)又称为“肿瘤起始细胞”(tumor initiating cells)，已在乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中发现CSCs的存在。CSCs是肿瘤发生、复发的种子，具有强的自我更新能力、多向分化潜能，是肿瘤耐药的根源。由于CSCs处于休眠状态，分裂和增殖能力都较弱，但目前的放化疗主要是针对高增殖分裂期的细胞，因此不能有效的靶向杀伤CSCs，从而导致肿瘤细胞转移、复发。紫杉醇是常见的乳腺癌治疗的化疗药，顺铂是常见的卵巢癌治疗的化疗药，但长期的紫杉醇、顺铂等化疗药物治疗可诱导CSCs产生并介导药物抵抗。因此，靶向CSCs开发新型抗乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的药物，对改善临床肿瘤的治疗具有重要意义。

乳腺癌、卵巢癌等实体瘤存在于低氧微环境中，低氧微环境可通过促进肿瘤血管新生、诱导CSCs样表型转化等介导肿瘤细胞产生放化疗抵抗。常氧时低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor，HIFs)氧含量敏感的α亚单位异构体HIF-1/2α通过泛素化途径降解；而低氧条件下，HIF-1/2α稳定并入核启动下游靶基因的转录表达，使肿瘤细胞能够耐受低氧环境。新近研究发现HIF-2α在维持肿瘤细胞干性及未分化状态方面发挥重要。开发HIF-2α的靶点抑制药物具有重要意义。

目前关于HIF-2α抑制剂的报道较少，仅见Cho等发现了可靶向抑制pVHL缺失的肾癌细胞HIF-2α的小分子PT2399，而未见对于乳腺癌和卵巢癌等其它肿瘤作用的HIF2-α抑制剂报道。因此，研发新的可靶向肿瘤干细胞特异高表达的HIF-2α的抑制剂，对于抑制肿瘤的发生、转移和复发具有十分重要的临床意义。

发明内容

本发明旨在解决现有抗肿瘤药物研发技术中存在的问题之一，比如对CSCs的靶向抑制作用。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有高抗肿瘤、抗CSCs的高活性以及抑制HIF-2α作用的优势结构化合物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明第一方面涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物。

本发明第二方面涉及含有通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。

本发明第三方面涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，用于制备预防或治疗细胞增殖和细胞再生性疾病，特别是乳腺癌、卵巢癌等癌症的药物的应用。

一种HIF-2α小分子抑制剂，其为式(Ⅰ)所示化合物或者式(Ⅰ)所示的化合物的立体异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或前药，

其中：

m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；x代表0、1、2或3；