[发明专利]一种左旋（-）特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用

权利要求书

1.一种高光学纯度和高化学纯度的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于，制备包括以下步骤：

(1)将消旋硫酸特布他林溶解于甲醇或甲醇与水的混合体系中，加入碱反应，得到化合物(Ⅰ)。

反应时间为1-12小时，反应温度为25-80℃，反应通式如下：

(2)化合物(Ⅰ)与光学纯的有机酸A反应后，在溶剂中进行重结晶拆分，得到化合物(Ⅱ)。

反应时间为1-4小时，反应温度为-4-100℃，反应通式如下：

所指溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇、丙酮或三者的混合。

(3)在化合物(Ⅱ)中加入碱，水解，用有机溶剂萃取，得到化合物(Ⅲ)。

反应时间为0.1-2小时，反应温度为10-50℃，反应通式如下：

(4)化合物(Ⅲ)在溶剂中，加入在药学上可接受盐的对应酸溶液，得到化合物(IV)。

反应时间为2-12小时，反应温度为-10-25℃，反应pH为0.5-5，反应通式如下：

。

2.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为甲醇或甲醇与水为10～15:1的混合，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或任意两种的组合，溶剂与物料比为5～10:1。

3.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的光学纯的有机酸A有如下几种：

。

4.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的的溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇、丙酮或三者的混合，其过程为：将有机酸A溶解于丙酮中，加入化合物(Ⅰ)的浓缩溶液中，搅拌反应约10-60min，过滤收集析出物，冷丙酮润洗几次；按溶剂物料比1～5:1加入甲醇/二氯甲烷或甲醇/丙酮或三者的混合体系，在65-100℃回流1-4h，冷至室温，于-4-25℃放置1-12h，过滤，收集析出物，此过程可重复多次，得到化合物(Ⅱ)。

5.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或任意两种的组合物，碱与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.5～4:1，最优条件为加入2摩尔的氢氧化钠溶液水解有机酸A。

6.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷或任意两者混合，有机溶剂与水溶液的比例为2～4:1。

7.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇或两者的混合，所述的精制方法为无水乙醇、正己烷、丙酮、四氢呋喃或醚的任意组合，精制的体系温度为40～70℃。

8.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的化合物(Ⅳ)左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，R包括盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐等。

9.根据权利要求1所述的化合物(Ⅳ)左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，其特征在于，其化学纯度在99-100％，光学纯度达到99-100％。

10.根据权利要求1所述的化合物(Ⅳ)左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，其特征在于，其化学纯度在99.5-100％，光学纯度达到99.5-100％。

11.根据权利要求1-8所述的方法所制的化学纯和光学纯均在99-100％范围内的左旋(-)特布他林及其药学上的盐在用于制备抗哮喘及慢性阻塞性肺病疾病的药物上的用途。

12.一种使用权利要求1中化合物制成的制剂，其特征在于：所述的制剂为片剂、静脉注射剂、胶囊剂、颗粒剂、外用膏剂、吸入制剂或体腔内的栓剂，或各类缓释制剂。