[发明专利]一种左旋（-）特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用

说明书

本发明涉及一种高光学纯和高化学纯左旋(‑)特布他林的制备方法。本发明的方法，原料药价廉易得，操作简单，反应周期短，适合工业化生产，提高了总产率，同时得到高化学纯和光学纯的产品。使用在本发明中高光学纯和高化学纯的左旋(‑)特布他林进行了抗哮喘和肺阻病的药效研究。结果显示本发明中左旋(‑)特布他林与市售消旋体相比，可以成倍提高抗哮喘药效，为哮喘相关疾病提供一种新的优选治疗方案。

技术领域

本发明涉及一种β₂受体激动剂的化学拆分法，尤其是涉及一种左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法与其抗哮喘的应用。

背景技术

特布他林是一种主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管和慢性阻塞性肺部疾病时的支气管痉挛的药物。化学名(±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇，分子式C₁₂H₁₉NO₃，分子量为225，结构式如下图：该药物是一种短效的肾上腺受体激动剂，可选择性激动β₂受体，而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，也可舒张子宫平滑肌。该药物中有一个手性C原子，目前国内外上市的药品都是其外消旋的硫酸盐。

手性药物各个对映体的理化性质相似，仅仅是旋光性有所不同，但这种旋光性的差异却有可能导致不同对映体之间药动学、药效学和毒理学的巨大差异。大量研究表明，很多具有手性中心的药物，其中一种构型的活性往往比另一种构型的活性高，因而减少了人体的摄入量，减轻了人体肝脏的负担以及对人体的毒副反应，也减少了对环境的污染。1992年，美国食品和药物管理委员会(FDA)通过决议，鼓励具有手性中心的药物以光学纯的形式上市。关于特布他林单一光学构型的研究表明，左旋体(-)是发挥药效的主要成份，右旋体(+)却是无效的。例如，Wetterlin(J.Med.Chem.,1972Vol.15(11))研究表明在气管肌条体外试验特布他林(-)构型对肾上腺素β₂受体的作用超出(+)构型的许多倍,但没有光学纯的检测；Borgstrom etal.,(Br.J.Clin.Pharmac.,1989Vol.27)的药代动力学数据表明，特布他林(-)构型和特布他林(+)构型的吸收和消除存在明显差异。但现有文献没有采用哮喘或肺阻病模型进行特布他林(-)构型的药效研究。

对于左旋(-)特布他林的制备方法，文献报道的主要包括化学全合成法、化学拆分法、化学酶法和不对称金属离子催化，以及利用环糊精及环糊精衍生物对外消旋体进行拆分的方法。其次，有的研究所用的化学试剂如氢化铝锂有潜在的危险。1972年，Wetterlin第一次报道利用(-)-DBTA对消旋特布他林进行拆分，得到左旋(-)特布他林氢溴酸盐，产率低于10％，但光学纯度未提及；1999年，邓金根等的专利(申请号99117313.9)提出用酒石酸组合拆分，通过加入(+)-DBTA与(+)-DTTA成盐，用丙酮重结晶三次后仅得到左旋特布他林与酒石酸盐的结合物，没有进一步得到游离的左旋特布他林及其在药学上对应的盐。综上，目前还没有建立完善的技术路线用以制备同时达到药用要求的高化学纯(大于99％)和光学纯(大于99％)的左旋(-)特布他林的方法并具有较高的总产率。此外，现有技术也没有使用高化学纯(大于99％)和光学纯(大于99％)或(大于99.5％)的左旋(-)特布他林验证其对抗哮喘或肺阻塞性疾病的治疗作用。由于劣映体可能有毒性，因此优映体的光学纯度的提高可以减少药物毒性。所以高光学纯度药物是药物监管部门的必须要求。但是通过合成方法获得高光学纯度特别是ee值大于99％或99.5％的药物，一直是手性拆分的难题。迄今高光学纯的左旋(-)特布他林就未见报道。

因此，本发明的目的主要在于提供一种左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，特别是为了制备同时达到药用要求的高化学纯(大于99％或更优)和光学纯(大于99％或更纯)的左旋特布他林及其药学上的盐的合成方法并具有较高的总产率，为单一光学纯药物在药学应用上提供保证。同时第一次使用哮喘和肺阻病整体动物模型，发现使用上述高光学纯度的左旋(-)特布他林其在上述疾病的治疗作用与消旋体相比有成倍的疗效。