[发明专利]一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法。本发明提供了一种内酰胺中间体结构式D化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，通过重金属催化剂及手性诱导剂，加氢还原，将化合物C还原为内酰胺中间体D。采用本发明的内酰胺中间体结构式D化合物仅一步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，手性选择性好，生成成本低。反应过程中化合物C的转化率达81％，化合物D的de值达99％以上，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法以及布瓦西坦的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：

布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。

目前布瓦西坦的制备工艺主要分为三类，一类为原研UCB为代表的工艺需要手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加生产成本，比如专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终所得到的是布瓦西坦及其非对映异构体的混合物，需要通过(CHIRALPAK AD 20um)手性固定相，正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦，无法大规模生产。一类为手性源法合成，此类方法以CN106432030A为例，存在反应路线长，中间体活性高，难以纯化，反应过程中易于发生消旋等缺点，不利于质量控制与成本控制，一类为拆分法，通过酶，化学试剂等方法拆分内酰胺中间体，但此类方法一般存在路线较长，步骤繁琐诸多缺点，尤其是化学拆分法，拆分剂的引入对于产品的质量控制尤为不利，因此，存在对简单且成本有效的制备高纯度布瓦西坦的方法的需求，以得到高光学纯度的布瓦西坦。

发明内容

本发明的目的是提供一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明高手性纯度内酰胺中间体的制备方法采用如下技术方案：

一种内酰胺中间体结构式D化合物的制备方法，结构式C化合物在溶剂中，通过重金属催化剂以及手性诱导剂，加氢还原，得到内酰胺中间体结构式D化合物

进一步地，所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合物。优选水。

进一步地，所述的重金属催化剂选自钯碳，钯，铂碳，铂，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯。优选钯碳。

进一步地，所述的手性诱导剂为甲酸，柠檬酸，丙二酸，丁二酸，1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐(cas 17766-26-6)或以上的混合物。优选柠檬酸。

进一步地，所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过5。优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过3；更优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过1。