[发明专利]一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法。该高手性纯度内酰胺化合物的制备方法其包括如下步骤:向反应容器中加入反应溶剂以及重金属催化剂，搅拌10～30分钟，加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在‑30～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，过滤，旋除有机溶剂，加入水和乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到高手性纯度内酰胺产品B。本发明在不添加任何手性助剂的情况下，有效提高还原的手性选择性，具有生产成本低，方便生产操作，安全，原子经济和易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地涉及一种大幅度提高内酰胺化合物手性纯度的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：

布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。

现有的对2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法，具有难以实现工业化量产和生产成本高等问题，如专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终所得到的是布瓦西坦及其非对映异构体的混合物，需要通过(CHIRALPAK AD 20um)手性固定相，正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦，无法大规模生产，原子经济性差，仅有一半原料转变产物，产生大量非对映异构体，并且此非对映异构体无法转变为产物。专利WO2017/076738A1以及专利WO2017/076737 A1公布了能够有效提高还原反应de选择性的方法，但是在纯化过程中，任然需要使用到柱分离技术，从而对工艺放大带来不便，并且在反应中使用的氢气压力较大，不利于放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种低成本，方法简单，易于工业化生产，在现有技术手段上不引入其他杂质并且大幅提高内酰胺衍生物异构体的值的方法。

为了实现上述发明目的，本发明高手性纯度内酰胺化合物的制备方法采用如下技术方案：

一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：向反应容器中加入反应溶剂，以及重金属催化剂，接着加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在-60～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，过滤，旋除有机溶剂，加入乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到产品B；

所述R1为羟基；

所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过20％，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:10～50，单位为g：ml；

所述溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇中一种或几种的混合；

所述氢源为氢气；

所述重金属催化剂为钯碳。

反应温度为0～-20℃。

所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过10％。

具体的一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，其包括如下步骤，在惰性气体保护下，向反应容器中加入反应溶剂以及重金属催化剂，搅拌10～30分钟，加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在-60～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，将温度调节至20～30℃，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7，40℃旋除有机溶剂，加入乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到产品B。