[发明专利]一种维帕他韦的合成方法

权利要求书

1.一种维帕他韦的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤I：化合物I与1-Cl-2-乙氧基乙烯在钯催化下生成化合物II；

步骤II：化合物II在酸催化下水解生成化合物III；

步骤III：化合物III在溴代试剂作用下生成中间体IV；

步骤IV：化合物IV通过缩合、环化、芳构反应生成化合物X维帕他韦；

其中，步骤I和II连续反应，

步骤I在乙酸钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷、碳酸钾的作用下在常压下回流反应；以物质的量计各反应物的投料比为：化合物I 1当量，1-Cl-2-乙氧基乙烯 1-3当量，乙酸钯 0.03-0.1当量，1,3-双(二苯基膦)丙烷 0.05-0.15当量，碳酸钾 1-2当量；回流反应使用水和四氢呋喃的混合溶液，其中四氢呋喃体积分数为20-80％；

步骤II中，将步骤I反应后的溶液冷却到30-40℃，加入强酸，将溶液pH调节到1.5以下，搅拌1-3h，所述强酸为盐酸或硫酸；加入乙酸乙酯萃取；有机相洗涤浓缩后用甲醇重结晶得到化合物III；

反应如下所示：

。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤IV可分为如下步骤：

IV-1：中间体IV与化合物V缩合生成中间体VI；

IV-2：中间体VI与化合物VII缩合生成中间体VIII；

IV-3：中间体VIII环合反应生成中间体IX；

IV-4：中间体IX通过芳构化反应生成化合物X维帕他韦；

反应如下所示：

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤III使用的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶鎓，或其组合；式III化合物与溴代试剂摩尔比为1:0.5-3。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-1和IV-2在碱性条件下进行，所使用的碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-3所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合；所述反应温度在70-120℃之间。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应温度为80-100℃。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-3使用的溶剂为甲苯或二甲苯；中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:10-40，环合试剂选自乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:15-30。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:18-25。

11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-4芳构化反应使用氧化剂二氧化锰或二氯二氰基苯醌进行直接氧化完成芳构化，或者使用钯、烯烃混合体系进行转移氢化完成芳构化；步骤IV-4使用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；步骤IV-4反应温度为0-140℃。