[发明专利]一种维帕他韦的合成方法

说明书

本申请涉及一种维帕他韦的合成方法，其采用了新的原料和新的中间体，减少了反应步骤，同时减少鎓盐的使用量，解决了现有技术公开的合成方法中普遍存在的反应路线过长、总收率较低、不太适合工业放大生产的缺陷，有效降低了生产成本。

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒新药维帕他韦及其系列中间体的新方法合成。

背景技术

丙 型肝炎病毒感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率为3％，由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒 (hepatitisvirus C，HCV)感染者，每年新增感染者约为350万人。

目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。

现有技术公开的合成方法普遍存在反应路线过长，总收率较低，不太适合工业放大生产的缺陷，因此，采用新的合成原料，缩短反应步骤具有重要的技术价值和经济效益。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备维帕他韦的新方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明的目的之一是提供维帕他韦的新方法，所述方法包括以下步骤：

步骤I：化合物I与1-Cl-2-乙氧基乙烯在钯催化下生成化合物II；

步骤II：化合物II在酸催化下水解生成化合物III；

步骤III：化合物III在溴代试剂作用下生成中间体IV；

步骤IV：化合物IV通过缩合、环化、芳构反应生成化合物X维帕他韦。

根据本发明的一个实施方案，前述步骤I在乙酸钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷、碳酸钾的作用下回流反应。以物质的量计各反应物的投料比为：化合物I 1当量， 1-Cl-2-乙氧基乙烯1-3当量，乙酸钯0.03-0.1当量，1,3-双(二苯基膦)丙烷0.05-0.15 当量，碳酸钾1-2当量。

根据本发明的一个实施方案，前述步骤I回流反应使用选自水、DMF、THF 和乙酸乙酯的溶剂，所述溶剂优选为水和四氢呋喃的混合溶液，其中四氢呋喃体积分数为20-80％。

根据本发明的一个实施方案，前述步骤I回流反应在常压下进行。

根据本发明的一个实施方案，前述步骤II，将步骤I反应后得到的溶液冷却到30-40℃，加入强酸，将溶液pH调节到1.5以下，搅拌1-3h；加入乙酸乙酯萃取；有机相洗涤浓缩后用甲醇重结晶得到化合物III。

根据本发明的一个实施方案，前述步骤II所述强酸优选为盐酸或硫酸。

根据本发明的一个实施方案，步骤I和II连续进行。

本发明所述方法反应路线如下所示：

根据本发明的一个实施方案，步骤III中使用溴代试剂可以为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶鎓，或其组合。

根据本发明的一个实施方案，式III化合物与溴代试剂摩尔比为1:0.5-3。

根据本发明的一个实施方案，步骤IV可以使用现有技术相似的方法获得维帕他韦，例如CN106831737A或CN105732765A中的方法。

CN106831737A或CN105732765A公开的相关内容引入此处，并且作为本发明说明书公开的一部分内容。