[发明专利]降低纳米颗粒引起的急性毒性的组合物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了降低纳米颗粒引起的急性毒性的组合物、制备方法及应用。该降低由纳米颗粒引起的急性毒性的组合物的制备方法包括下述步骤：将纳米颗粒与金属阳离子进行配伍即可；其中，纳米颗粒为表面具有羧基的纳米颗粒；其中，纳米颗粒的表面的羧基与金属阳离子的摩尔比为10：(1‑20)。本发明的组合物的药物粒径稳定，分散性良好，能够有效地降低多羧基纳米药物给药过程中引起的急性副作用，能够改善多羧基的纳米颗粒在体内应用中存在的缺陷，减少药物不良反应，提高药物耐受性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种降低纳米颗粒引起的急性毒性的组合物、制备方法及应用。

背景技术

随着时间进入21世纪，纳米科学技术取得了巨大的研究进展。纳米材料是指至少在一个维度上的尺寸小于100纳米的材料，或者以这种材料为基本结构单位组成的材料。纳米材料具有纳米尺寸效应、表面效应、宏观量子隧穿效应等等，目前越来越多的纳米材料被应用于生物医药领域，如白蛋白复合的紫杉醇组合物、纳米氧化铁的静脉补铁剂、纳米胶体金颗粒和纳米氧化硅材料用于免疫诊断等。

Patrick Couvreur等人在2012年第11期的《化学综述》的第5818至5878页总结性的阐述了当纳米颗粒(主要是磁性纳米颗粒)作为药物应用于体内(尤其是静脉给药)时，颗粒的表面电荷和表面修饰基团是其安全性和有效性的决定因素。这是由于体内的生理环境条件是pH为7.4，盐浓度大约为150毫摩尔羧基/升，而纳米材料的尺寸效应决定了其有超大的比表面积和超高的表面能，如果没有表面基团的修饰，在生理条件下会出现明显的团聚现象，无法发挥纳米颗粒药物本身的药效，同时会影响药物的体内代谢方式，使大部分药物团聚在肺部，引起生理毒性。所以通常的纳米颗粒药物表面会进行修饰，包括各种小分子以及大分子，同时由于体内的生理环境中大部分蛋白带有负电荷，为了保持纳米药物的稳定性，这些表面修饰的纳米药物通常会带有负电基团，包括羟基、羧基、磷酸基，而这些基团又以羧基最为常见，这是因为羧基为体内最为常见的官能团，相对于磷酸基和羟基来说它可以进一步修饰发挥更多的作用，而羧基本身的结构使其和无机纳米材料本身的结合更加牢固。

多聚糖超顺磁氧化铁注射液(Ferumoxytol)于2009年6月30日在美国获准上市，主要用于治疗慢性肾病(CKD)引起的缺铁性贫血。它的主要成份是一种三氧化二铁纳米颗粒，表面被多聚葡萄糖山梨醇羧甲醚层所包覆，含有大量的羧基，纳米颗粒的直径17-31纳米。该表面聚合物的羧基含量为1.2-1.6毫摩尔羧基/克，主要用于减少纳米颗粒在体内给药过程中的免疫原性，同时多羧基的存在能够有效地降低颗粒本身游离铁的含量(游离铁含量的高低与给药后的超敏反应直接相关)。但是在临床应用过程中，该药物引起了明显副作用(过敏、心脏毒性等)，美国食品药品监督局(FDA)在2015年在该药物上标注“黑框”，提示该药物的临床风险。但目前还没有关于如何降低该副作用的报道。

CN201210438840.7、CN201310447554.1、CN201410391019.3公开了一类具有聚丙烯酸球刷结构的纳米颗粒的合成及其在蛋白固定化中的性能，最终应用于免疫分析中。这类颗粒具有多羧基结构，中心为80纳米左右的二氧化硅颗粒，表面为聚丙烯酸(聚合度为75-450不等)修饰，这类结构具有超高的羧基含量，可以实现超高量的蛋白偶联，在免疫分析中起到信号放大的作用。目前这类纳米颗粒在体内诊断中能够有效地提高信噪比(两个数量级)，尤其适用于微量生物信号的检测。与此同时，这类材料在体内诊断微量生物信号，如ctDNA、微量肿瘤细胞等也具有潜在的应用价值。该纳米颗粒的主要成份二氧化硅为可降解材料，美国食品药品监督局(FDA)已批注该材料用于体内应用，所以这类多羧基材料在体内给药安全性也值得关注和研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中多羧基纳米颗粒临床给药时存在安全性问题等缺陷，提供了一种降低纳米颗粒引起的急性毒性的组合物、制备方法及应用。本发明的组合物的药物粒径稳定，分散性良好，能够有效地降低多羧基纳米药物给药过程中引起的急性副作用，能够改善多羧基的纳米颗粒在体内应用中存在的缺陷，减少药物不良反应，提高药物耐受性。