[发明专利]一种取代2;3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种取代2,3‑二氮杂萘酮类化合物的制备方法，步骤为：(1)反应容器中加入取代肼和取代邻羧基苯甲醛，反应温度控制在50℃‑150℃，机械混合下进行保温反应；(2)TLC或气相监测反应，反应结束后，向反应体系中加析出剂，搅拌0.5‑1.0小时，静置，过滤，得到固体结晶，即为取代2,3‑二氮杂萘酮类化合物；所述制备方法从廉价易得的原材料出发，通过一锅法在熔融状态下以90％‑99％的收率高效制备一系列具有高生物活性的取代2,3‑二氮杂萘酮类化合物，该方法底物适用范围广，不添加催化剂，不使用溶剂，条件温和，反应时间较传统溶剂条件下催化制备方法缩短了95％以上，产品纯度极高。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法。

背景技术

取代2,3-二氮杂萘酮类化合物是一类具有重要生物医药活性的杂环结构，可用于糖尿病、乙型肝炎、高血压、哮喘、心律不齐等疾病的治疗，也是抗癌药物血管内皮细胞因子(VEGF)、抗菌剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂等新型医药材料的核心活性片段，其下游产品抗过敏、抗组胺药物“氮卓斯汀”已进入成品药市场，2008年销售额达2.4亿美元，具有巨大的基础研究和产业化价值。

目前文献和专利中其制备方法主要为溶剂中催化条件下[4+2]或[3+2+1]环缩合反应，所用催化剂包括纳米TiO₂、钯催化剂、铂催化剂、杂多酸、HClO₄-SiO₂、固体酸、蒙脱土K-10等，这些方法使用大量有机溶剂和各类昂贵且剧毒的催化剂，反应时间长达16～24小时以上，需要强酸性、强碱性、高温等极端反应条件，反应副产物多，后处理复杂，产品纯度低，造成极大的环境污染、能源消耗和化学资源浪费。更为严重的是，由于金属催化剂的使用，即使经过严格后处理，产品中依然会含有微量剧毒重金属污染，极大影响了其在活性原料药(API)及生物制剂等制备领域的应用。

专利CN102485721A报道了一种取代的2,3-二氮杂萘酮化合物的制备方法，该方法以取代邻苯二甲酸酐为原料，在DMF溶剂中添加硼氢化钠、有机磷催化剂、有机碱等，经4步反应得到二氮杂萘酮核心结构，反应条件和后处理均极为复杂，制备成本高昂，无实用化价值，专利CN1538960A(WO2003/014090)、CN1555366A(WO2003/024938)、CN103709162A也使用了类似方法。专利CN103910726A以4-氨基-3-卤代吡啶为原料，在醇类或苯类溶剂中，在钯催化剂催化条件下，经过碘代、heck偶联、分子内胺酯交换等一系列反应制备了一种1,6-二氮杂萘-2(1H)-酮异构体，该方法所使用的溶剂和催化剂均会造成极大的环境污染，且制备条件复杂。专利CN101027290A(WO2006/032518)、CN101163681A(WO2006/115221)、CN101410391A(WO2007/107298)、CN102731782A、CN103172619A等均以现有2,3-二氮杂萘酮母核为原料完成衍生化制备，目标结构均用于活性医药化合物，但对于母核结构制备的方法探讨较少。

基于现有专利和文献中制备工艺所存在的诸多缺陷和问题，开发一种绿色环保、高效简便、产物无重金属污染、原子经济性强的取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的绿色制备方法具有十分重要的生产实践意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)反应容器中加入取代肼和取代邻羧基苯甲醛，反应温度控制在50℃-150℃，机械混合下进行保温反应；