[发明专利]2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法

说明书

一种式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50‑70℃下进行反应2‑3，生成有机锌试剂(III)；式(III)或(IV)中，X¹选自Cl、Br、I，X²为Cl；步骤(b)：有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6‑氟‑2‑氰基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15‑48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮。本发明方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物奈必洛尔盐酸盐的中间体——2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法。

背景技术

奈必洛尔盐酸盐(Nebivolol Hydrochloride)，也称为盐酸奈必洛尔，是由美国JohnsonJohnson公司开发的选择性β-阻滞剂，主要用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭。该药物具有疗效显著，服药方便和不良反应少等优点，是一个很有前途的心血管药物。已于2007年由FDA批准在美国上市。奈必洛尔盐酸盐是由等摩尔量的(RSSS)构型和(SRRR)构型组成的外消旋体。

已有多篇文献和专利报道了奈必洛尔的合成方法。在这些合成方法中，化合物(V)常被使用作为关键的中间体。在可行的车间生产工艺中，化合物(I)经由手性还原试剂的作用或经由酶还原首先生成氯代醇，然后经碱作用即可制得该关键中间体(V)。

因此化合物(I)的制备就成为人们研究的一个热点。到目前为止，已有多篇专利报道了化合物(I)的制备。WO2010034927和CN102127061(2011年)曾先后报道了6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸酯(VI)和氯甲基锂试剂的反应。该方法的优点是原料羧酸酯易得，但缺点是反应需要在低温条件下进行，在工业生产中会带来高能耗和不安全性，并且锂试剂很容易进一步与所生成的产物(I)发生反应而导致产物复杂，难以纯化。

CN104016954(2014年)报道了一种两步工艺用于合成中间体(I)。该方法的不足之处是需要使用昂贵的碘化三甲基亚砜和高腐蚀性的二氯亚砜试剂。

CN104844554(2014年)公开了一种以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(VII)为原料，经由多步“一锅煮”的反应合成(I)的方法。该方法的缺点是步骤稍长，优点是反应条件温和。

WO2017125900公开了另一种新型的两步反应工艺用于合成中间体(I)。以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸酯(VI)和氯代乙酸酯为原料，在叔丁基氯化镁作碱的条件下首先发生偶联反应生成氯代酮酸酯，然后脱酯即得产物(I)。该方法反应条件温和，使一种比较理想的制备路线。缺点是中间产物氯代酮酸酯比较活泼，易于和试剂进一步发生反应，导致产物复杂和难以分离纯化。

从上面文献综述可见，已有的奈必洛尔中间体(I)的合成方法还存在着诸多不足之处，因此新颖高效和适合于工业化生产的制备方法的开发具有现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的奈必洛尔盐酸盐的中间体——式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，该方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：