[发明专利]一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种布洛芬‑2‑甲基咪唑新盐型及其制备方法，涉及一种药物新盐型与制备方法。旨在提供一种具有良好溶解性和热力学稳定性的布洛芬‑2‑甲基咪唑新盐型。所述的布洛芬‑2‑甲基咪唑新盐型，由一个质子化的2‑甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N‑H···O氢键形成，为一维链状的空间结构，其空间群为正交Pca2(1)晶系；其晶体学特征：键长为a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，键角为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。

技术领域

本发明涉及一种药物新盐型与制备方法，尤其是一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型及其制备方法。

背景技术

2017年上半年美国食品药品监督管理局(FDA)共批准23个新药，包括16个新分子实体和7个新生物制品，在这16个化学药品中有8个药物是以盐的形式上市，分别为Parsabiv、Xermelo、Kisqali、Xadago、Symproic、Zejula、Ingrezza、Baxdela。为了满足药物活性成分在临床中的应用和药物成药性的需求，药物必须有好的药效、好的水溶性、高的渗透性等优秀的物理性质，那么筛选合适的药物固体形态非常关键。药物活性成分的固体形态主要包括：多晶型、盐、溶剂化合物，包括水合物，还有最近研究比较热门的共晶，它们通常都能够改善药物的物理性质和生物利用度。

布洛芬是世界卫生组织和美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧抗炎药，具有广阔的市场前景，其溶解度和稳定性理化性质较差，是一个典型的水溶性较差的药物，且其溶解度具有pH依赖性。布洛芬的化学名称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式为C₁₃H₁₈O₂，其结构式如下图中a所示。2-甲基咪唑是一种常用的共晶物质，其LD50为1400mg/kg，为低毒性的药用辅料。2-甲基咪唑的分子式为C₄H₆N₂，其结构式如下图中b所示：

布洛芬是一种常见的消炎、解热类镇痛药，但是由于其水溶性差，且溶解度具有pH依赖性，一般布洛芬片剂口服后溶出速率慢，在临床中难以发挥很好的治疗效果。为了适应临床要求，人们一直在研究布洛芬的新制剂。多年来，许多研究人员一直尝试制备布洛芬的新晶型、盐和溶剂化合物，以期待解决它的水溶性低、稳定性差和溶解度pH依赖性等问题，但是只筛选出了几种布洛芬盐，而且布洛芬盐稳定性差，药效不佳。共晶制备过程中溶剂的选择非常关键，最理想的溶剂是原料药(API)和共晶物质(CCF)在其中的溶解度相近，这样从溶液中分离获得共晶的可能性很大；若二者溶解度相差过大，特别是其中一种组分几乎不溶，则得到共晶的可能性很小。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种具有良好溶解性和热力学稳定性的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。

本发明的第二个目的是提供上述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法。

为了实现上述第一个技术目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构，其空间群为正交Pca2(1)晶系；其晶体学特征：键长为a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，键角为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。