[发明专利]一种稳定的灯盏花素注射液制备工艺

说明书

本发明公开了一种稳定的灯盏花素注射液制备工艺，包括如下步骤：将乙二胺四醋酸二钠加入到小部分配制量的注射用水中，加入灯盏花素，再加入适量碳酸氢钠溶液使原料溶解完全至澄清，使用盐酸溶液或磷酸缓冲盐溶液初次将药液pH调节至6.0‑7.2，低温冷藏，冷藏后的药液经筒式过滤器过滤，再经过超滤器进行超滤，根据超滤后药液的含量补加注射用水至全量；二次使用盐酸溶液或磷酸缓冲盐溶液将药液pH调节至6.0‑7.0，用过滤器精滤，灌封，灭菌；本发明在不额外添加标准处方(标准号为WS3‑B‑3822‑98)灯盏花素、乙二胺四醋酸二钠以外的辅料的前提下，制得的灯盏花素注射液经6月加速稳定性考察和36月长期稳定性考察，结果都符合标准要求。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种稳定的灯盏花素注射液制备工艺。

背景技术

灯盏花素注射液收载于卫生部颁药品标准，标准号为WS3-B-3822-98，其制法是将0.26g乙二胺四醋酸二钠溶于280ml的注射用水中，加入灯盏花素1g，搅棒使混悬，加入适量的碳酸氢钠，边加边搅拌至pH7-7.5时为止，充分搅拌使灯盏花素基本溶解，加注射用水至400ml，加入溶液体积0.1％的经活化的活性炭，搅棒吸附20分钟，除炭，精滤，经半成品检验合格后灌封，经100℃15分钟流通蒸汽灭菌，灯检，包装；或将1g乙二胺四醋酸二钠溶于700ml的注射用水中，加入灯盏花素4g，同法制成1000ml注射液，即得。本品含灯盏花素以灯盏乙素(C₂₁H₁₈O₁₂)计，应为标识量的95.0-105.0％。

目前市面上的灯盏花素注射液普遍存在质量不稳定，效期内含量持续下降，颜色变深，出现析出、白点、白块等可见异物不合格情况。

现有技术中，中国专利CN 106214629A公开使用苹果酸、苹果酸钠作为pH调节剂，将pH调节为4-6，经实验灯盏花素在6以下pH条件会出现析出，无法保证生产的正常进行。中国专利CN 102198092A在处方中使用了无水亚硫酸钠，在生产过程中，灯盏花素溶解后加注射用水至1000ml，pH值用盐酸调在6-7，配制液经1000-10000分子量超滤器超滤，滤液再用0.22um滤器过滤，充氮气灌封，经121℃15分钟进行灭菌。该专利内容首先使用了标准以外的无水亚硫酸钠，其次药液在配制至终点1000ml后使用1000-10000分子量超滤器超滤过滤，由于超滤器除了会截留大分子物质比如蛋白质、氨基酸、树脂，热源等物质时，对灯盏花素也会有很大的吸附，因此不适合在此处使用超滤器来进行过滤。中国专利CN 1476840A公开使用稀醋酸、盐酸、枸橼酸、硼酸等调节pH为4.5-6.5，经实验灯盏花素在6以下pH条件会出现析出，无法保证生产的正常进行，同时其也使用了标准以外的物质L-精氨酸，甘油，乙醇等溶剂。中国专利CN 1861087A公开在整个加工过程采用了全过程充氮保护，在全过程充氮保护下，将灯盏乙素加入到部分配制剂量(如50％)的注射用水中，加碳酸氢盐溶液使完全溶解为止，加入适宜量的稳定剂或其组合(包括EDTA-2Na，碳酸盐或碳酸氢盐，维生素C，聚山梨酯80，以上稳定剂可单独使用，也可适宜配合)，搅棒使溶解，加水至全量，用碳酸氢钠溶液调节pH6.5-7.5，精滤、灌封、灭菌，即得。以上专利中，有的存在技术实施环节上的不可实现性，有的添加了标准以外的其他辅料，产品质量无法保证，药品安全性未知。

因此，如何创设一种无需添加标准以外的其它辅料、产品质量和药品安全性有保证的稳定的灯盏花素注射液制备工艺，成为当前业界极需改进的目标。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种无需添加标准以外的其它辅料、产品质量和药品安全性有保证的稳定的灯盏花素注射液制备工艺。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的灯盏花素注射液制备工艺，包括如下步骤：