[发明专利]一种3,3’-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种3,3'‑双取代联吡啶衍生物及其制备方法和作为制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。该3,3'‑双取代联吡啶衍生物的化学式如式Ⅰ和式Ⅱ所示。其中，R为‑H，卤素，‑O(CH₂)mCH₃，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基；R₁为‑O(CH₂)mCH₃，‑OH；R₂为C1~C5的脂肪烃，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基、，。本发明同时公开了该衍生物的制备方法及用途。本发明的3,3'‑双取代联吡啶衍生物具有抑制Aβ聚集，金属络合能力和抑制金属离子诱导的Aβ聚集活性，而且生物毒性较低，安全性好。因此，本发明所述的3,3'‑双取代联吡啶衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物上有着广阔的应用空间。

技术领域

本发明涉及药物与化工技术领域，更具体地，涉及一种3,3'-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)，又称为老年痴呆，是一种慢性、进行性的中枢神经系统退行性疾病。近年来，随着社会的发展以及人们生活水平的提高，世界人口日趋老年化，因此AD的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。迄今为止，关于AD的发病机制尚未明确，可能涉及基因缺陷、代谢紊乱、自由基损伤、免疫神经炎症、神经元凋亡及环境毒素等多方面因素。针对这些因素，人们已经提出了许多假说，目前较为公认的是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为Aβ蛋白的聚集是导致大脑神经变性的主要原因。其中Aβ是一种由淀粉样蛋白前体的C-末端裂解出来的39～43个残基的肽，含量最多的是Aβ₄₀和Aβ₄₂，Aβ₄₂的神经毒性更强。根据淀粉样蛋白级联假说，Aβ在突触间隙的增加可导致毒性寡聚体的形成，这些毒性寡聚体进而再聚合形成不溶性聚集物和纤维，最终导致淀粉样蛋白的沉积。过量Aβ的沉积可导致一系列的炎症反应，进而导致神经元的丢失和认知功能的下降。然而，Aβ的自聚集特性还不足以解释AD患者特定大脑区域内肽的积累。另外，有研究发现，AD患者的老年斑中金属离子浓度异常高，如铜离子和铁离子等。这些金属离子能影响到Aβ的合成、降解和清除。而Aβ是金属离子结合蛋白，其上有金属离子结合位点，它可与金属离子结合并形成不溶性的金属-Aβ复合物，增强Aβ的神经毒性，并催化加速体内活性氧ROS的生成，从而导致氧化损伤，诱导细胞凋亡。这些研究表明淀粉样蛋白病理学的出现与这些金属离子的失调有关。因此，基于金属-Aβ在AD中的作用，人们提出通过金属络合治疗方式来扰乱金属-Aβ的相互作用，从而减少金属-Aβ的神经毒性，恢复大脑内金属离子平衡。

综上所述，为了进一步研究金属离子与Aβ的关系，以及找到更好的治疗AD的有潜力的药物，设计合成基于金属-Aβ的金属螯合剂，即具有抑制Aβ聚集活性，金属离子络合，抑制金属离子诱导的Aβ聚集的小分子化合物可能是治疗AD的有效策略。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的3,3'-双取代联吡啶衍生物。

本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。

3,3'-联吡啶二胺是一个较好的Cu²⁺和Zn²⁺的螯合剂，同时文献报导联吡啶类化合物在细胞中具有一定的神经保护作用，并具有抗氧化应激作用。因此，为了增强联吡啶化合物的抑制Aβ聚集的作用，本专利在联吡啶母核上引入易与Aβ作用的芳香基团，设计和合成一系列新的3,3'-双取代联吡啶衍生物，并证实了这些化合物具有抑制Aβ聚集，金属离子络合和抑制金属离子诱导的Aβ聚集的活性。

本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种3,3'-双取代联吡啶衍生物，所述3,3'-双取代联吡啶衍生物的结构式如式(I)和(Ⅱ)所示，