[发明专利]一种绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的新方法，在催化剂存在条件下，采用安全、稳定和价廉的硫酸氢钠对丹参酮IIA直接进行磺酸化反应得到丹参酮IIA磺酸钠。与现有方法相比，该方法经一步反应即得目标产物，避免了使用强腐蚀性的浓硫酸、吡啶三氧化硫等磺酸化试剂以及后续成盐所需大量饱和食盐水、碳酸钠，具有生产工艺简捷、高效和试剂可回收利用的优点，不仅显著降低丹参酮IIA磺酸钠的生产成本，而且大大缓解了环境污染压力，具有极大的产业化生产价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的方法。

背景技术

丹参酮IIA磺酸钠是传统活血化瘀中药丹参脂溶性药效成分丹参酮IIA的磺酸化产物，不仅显著提高了丹参酮IIA的水溶性，而且亦具有广泛的抑制血小板合成、提高心肌耐缺氧能力、保护心肌细胞、增加冠状动脉流量、抗氧化、抗心肌缺血等药理活性，从而被开发成注射剂药物（诺新康，上海第一生化）并在临床上广泛用于冠心病、心绞痛、心肌梗死等心脑血管疾病的治疗。而随着我国人口老龄化趋势的加重，心脑血管疾病发病率也居高不下，该药品的市场需求量也呈现逐年增加的趋势。

然而，现有丹参酮IIA磺酸钠的合成方法主要采用浓硫酸磺化的方法，期间用到的大量醋酸、酸酐、饱和食盐水等试剂也因合成方法固有的缺陷而难以回收，且在生产过程中还产生盐酸等大量废气，不仅给生产带来了极大安全隐患，也给环境的发展造成了极大的压力；此外，最近中国科学院昆明植物所也报道了一种在有机溶剂中用吡啶三氧化硫复合物对丹参酮IIA进行的磺酸化反应（CN201310669822.4），该合成方法虽然避免了浓硫酸、醋酸等腐蚀性试剂的使用，但亦引入了大量的污染性有机溶剂及仍需处理的饱和碳酸钠、碳酸氢钠溶液，且吡啶三氧化硫磺酸化反应条件苛刻（需无水），试剂稳定性、安全性差，同样给生产和环境造成极大的挑战。因此，开发绿色、简捷有效的丹参酮IIA磺酸钠的合成制备方法仍具有重要研究意义和价值。

发明内容

针对现有技术的上述不足之处，本发明的目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠的绿色合成方法。具体地，在催化剂存在条件下，首次报道采用安全、稳定和易得的NaHSO₄在酸酐/酰氯溶液中对丹参酮IIA直接进行磺酸化反应得到丹参酮IIA磺酸钠。与现有方法相比，该方法避免了使用强腐蚀性的浓硫酸、吡啶三氧化硫等磺酸化试剂以及大量成盐所需饱和食盐水、碳酸钠，具有生产工艺绿色、简捷、高效和试剂可回收利用的优点，不仅显著降低丹参酮IIA磺酸钠的生产成本，而且大大缓解了环境污染压力，具有极大的产业化生产价值。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：

一种由式I表示的绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的方法，

其特征在于，所述绿色合成方法包括如下步骤：

(1) 丹参酮IIA磺酸钠的合成：将丹参酮IIA加入到含有NaHSO₄·nH₂O、酸酐或酰氯溶液中；然后加入1~10%的催化剂并加热至反应完全；

(2) 丹参酮IIA磺酸钠的制备：反应完成后，经常规后处理方法如浓缩、溶解、过滤、结晶等方法或者它们相互组合的方法，得到丹参酮IIA磺酸钠产品。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)所述NaHSO₄·nH₂O (n=0~4) 的用量为丹参酮IIA摩尔量的1~2倍数。

所述的绿色合成方法，优选地，加入的丹参酮IIA可以是固体也可以是溶有丹参酮IIA的有机溶液，如二氯甲烷溶液、四氢呋喃溶液、乙酸乙酯溶液、甲基叔丁基醚溶液。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)所述酸酐选自C1~C6的直连或支链形成羧酸酐、C1~C6的直连或支链形成磺酸酐、以及三氟甲磺酸酐中的一种或几种。