[发明专利]芳基偕二磷酸衍生物制备方法和用途

说明书

本发明提供一类具有如式(I)所示结构的芳基偕二磷酸衍生物或其生理上可接受的盐的制备工艺与用途以及包括该衍生物的药物组合物。药效试验证明，本发明化合物对β­内酰胺酶有较好的抑制活性，尤其是化合物46、50抑制活性最佳，显著优于目前报道的一些β­内酰胺酶小分子抑制剂，如卡托普利。本发明取代芳基偕二磷酸衍生物药效明确，为临床提供了一种新的用药选择。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗性领域，具体涉及可作为β-内酰胺酶抑制剂的芳基偕二磷酸衍生物及其药物组合物和医药用途。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是目前临床上使用最广泛的抗生素（如头孢菌素类、碳青霉烯类等），具有临床疗效好、毒性低、适应症广（对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抑菌效果）等优点。β-内酰胺类抗生素主要通过抑制细菌胞壁粘肽合成酶（即青霉素结合蛋白，简称PBP）的催化活性，从而阻止细胞壁粘肽合成，进而导致细菌胞壁缺损、菌体膨胀裂解而亡。然而，如今具有高效抗性的β-内酰胺抗生素耐药“超级”细菌不断出现且在全球范围内快速蔓延（我国“超级”细菌耐药形势也十分严峻），已成为当前难治性感染的严重问题，因而解决抗生素耐药问题刻不容缓。病原菌产生的β-内酰胺酶种类繁多，目前已发现和鉴别了超过1300种不同亚型的β-内酰胺酶：根据氨基酸序列同源性，这些β-内酰胺酶被分为A、B、C和D四类；从催化机制上，β-内酰胺酶被分为两大类：丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）和金属β-内酰胺酶（MBL）。根据SBL水解β-内酰胺抗生素的化学机制，人们开发了大量SBL抑制剂，其中克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦已被批准上市。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦都包含四元β-内酰胺环，作用机制十分相似，主要是通过与SBL丝氨酸形成稳定的酰化-SBL复合物，从而抑制SBL的催化活性；而阿维巴坦是五并六元环结构，其不仅能与SBL丝氨酸形成稳定的酰化-SBL复合物，而且能经环合形成内酰胺环，从而使SBL长期处于抑制状态。近些年，人们又发展了硼酸类SBL抑制剂，如Vaborbactam。Vaborbactam主要是通过其硼酸基团与SBL丝氨酸形成共价复合物，临床上SBL抑制剂与β-内酰胺抗生素的复方药，如克拉维酸-阿莫西林（奥格门汀）、阿维巴坦-头孢他啶（艾尔健）等，具有临床疗效好、对病原菌敏感性高及最小抑菌浓度低等优点，为临床上控制耐药菌感染提供了有力的武器。尽管目前也有多种MBL抑制剂报道，大多数MBL抑制剂是通过与MBL活性位点的Zn离子螯合而发挥抑制作用，例如Captopril（降血压老药，被发现是MBL抑制剂）的巯基能与多种MBL亚型活性位点Zn离子螯合，但至今尚无进入临床试验的MBL抑制剂。因此，目前亟待开发具有临床应用前景的MBL小分子抑制剂，为靶向MBL克服抗生素耐药的创新药物研究提供候选化合物。本发明提供了一些取代芳基偕二磷酸衍生物合成和制备方法，并发现这些新的芳基偕二磷酸衍生物为MBL和SBL抑制剂。

发明内容

为解决上述问题，提出本发明。

本发明的一个目的是提供如式（I）所示的芳基偕二磷酸衍生物或其生理上可接受的盐。

其中DG为五元、六元含氮芳杂环、酰胺、肟醚、偶氮等具有导向能力的基团；芳环为苯环、奈环等芳香环或者吲哚环、喹啉等芳香杂环，R₁为氢、卤素、烷基、甲氧基、羰基、硝基、三氟甲基、苯基等。R₂为氢、乙基、正丁基等烷基、苯基、苄基等芳香基。

其中所述的衍生物为：

进一步优选，所述的衍生物为：