[发明专利]一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及一种2,6‑二氯‑3‑硝基吡啶的制备方法。该方法利用2‑硝基乙酸酯和2‑卤代丙烯酸酯于有机碱催化下进行1,4‑加成反应，然后和氨经环化反应制得2,6‑二羟基‑3‑硝基吡啶，再和氯代试剂经氯代反应制得2,6‑二氯‑3‑硝基吡啶。本发明不使用浓硫酸和硝酸，所用原料价廉易得，操作简便，条件温和，废水量少，安全环保，成本低。

技术领域

本发明涉及一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

2,6-二氯-3-硝基吡啶是一种重要的医药中间体，可用来合成抗溃疡药物泰妥拉唑和非阿片类中枢性镇痛药氟吡汀等药物。

目前，2,6-二氯-3-硝基吡啶的合成工艺是以2,6-二氯吡啶为原料，通过发烟硝酸或混酸(硝酸与硫酸)作为硝化试剂进行硝化反应。如J.Heterocyclic Chem.21,1521,采用10当量90％的硝酸和硫酸作为硝化试剂，收率为64.5％。专利文件US4310671A以发烟硫酸作为溶剂，加入1.5当量30％的硝酸进行硝化，收率70％。专利文件CN1453278A以发烟硫酸作为溶剂，采用2.5当量浓硝酸和硫酸的混酸为硝化试剂，收率76％。专利文件CN102584688A以硫酸作为溶剂，以2，6-二氯吡啶作为原料，硝酸为硝化试剂，添加1-30％当量氨基磺酸催化剂，于20-150℃进行硝化反应。该工艺虽然减少了硝酸和硫酸的用量，但仍然不能避免硝酸和硫酸的使用。且硝化反应为放热反应，工业生产应用的安全性存在隐患。

以上方法均需要使用发烟硫酸或浓硫酸做溶剂，用大量过量的硝酸进行硝化反应，后处理产生大量酸性废水，环境污染大，不适合绿色工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种绿色安全的2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法。

本发明技术方案如下：

一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A或无溶剂下，2-硝基乙酸酯和2-卤代丙烯酸酯于有机碱催化下进行1,4-加成反应，然后加入氨，经环化反应制得2,6-二羟基-3-硝基吡啶；

(2)于溶剂B中，2,6-二羟基-3-硝基吡啶和氯代试剂经氯代反应制得2,6-二氯-3-硝基吡啶。

根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：

优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中，所述溶剂A和2-卤代丙烯酸酯的质量比为(0-10):1。进一步优选的，所述溶剂A和2-卤代丙烯酸酯的质量比为(3-5):1。

优选的，步骤(1)中，所述2-硝基乙酸酯和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为1:(0.90-1.1)。

优选的，步骤(1)中，所述2-卤代丙烯酸酯选自2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸异丙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸异丙酯、2-溴丙烯酸叔丁酯。

优选的，步骤(1)中，所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合。所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1-5％。进一步优选，所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为2-4％。

优选的，步骤(1)中，所述1,4-加成反应温度为20-70℃，进一步优选的，所述1,4-加成反应温度为50-65℃。所述1,4-加成反应时间为2-8小时。