[发明专利]一种2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法

说明书

本发明涉及一种2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶的制备方法，具体涉及以3‑氨基噻吩‑2‑甲酰胺、三光气和三氯氧磷为原料，经关环反应和氯化反应两步高产率合成2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶；本发明合成路线所提供的2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法。

背景技术

原发性肺癌(简称肺癌)是我国常见的恶性肿瘤之一，发生率居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80％。我国国家癌症中心(NCI)估测，2015年中国肺癌发病例数共733300例，其中男509300例、女224000例；同年，中国死亡的肺癌病例数共610200例，其中男432400例、女177800例。美国癌症学会数据，NSCLC在美国每年约222500例，占新诊断肺癌病例的85％。

Olmutinib于2016年6月在韩国上市，其商品名为Olita。该药最初由韩美制药研发，后来勃林格殷格翰通过授权获得该药的全球研发和商业化权利(除韩国和中国)，再鼎医药于2015年获得中国地区的研发、生产及商业化权利。该药被批准用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌，前提条件是患者必须接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗。

随着Olmutinib市场需求的增长，其关键中间体2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶越来越受到重视。目前文献报道了2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成路线有两种:(1)以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，与尿素缩合成环得到2，4-二羟基噻吩并[3，2-D]嘧啶，然后经三氯氧磷氯化得到2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶；(2)另一条路线是以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，与氰酸钾缩合成环得到2，4-二羟基噻吩并[3，2-D]嘧啶，然后经三氯氧磷氯化得到2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。路线一存在的问题是3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素高温反应，尿素升华容易堵塞管道，引起爆炸；路线二存在的问题是3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与氰酸钾反应收率较低。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法。

本发明采用以下技术方案：

一种2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：在反应瓶中依次加入溶剂、3-氨基噻吩-2-甲酰胺、三光气，升温搅拌反应；反应结束后，浓缩反应液，并将反应液加入水中，过滤、水洗、烘干，得到2，4-二羟基噻吩并[3，2-D]嘧啶；

步骤二：将步骤一的2，4-二羟基噻吩并[3，2-D]嘧啶加入到溶剂中，并加入三氯氧磷，升温反应4个小时；浓缩，将残留液加入到水中，过滤、水洗、烘干，得到2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。

优选的，步骤一中所述的溶剂为1，4-二氧六环、乙腈或醋酸。

优选的，步骤一中所述的升温温度控制在50℃-80℃。

优选的，步骤二中所述的溶剂为乙腈或甲苯。

优选的，步骤二中所述的溶剂体积为所述2，4-二羟基噻吩并[3，2-D]嘧啶重量的5-10倍。

优选的，步骤二中所述的升温温度范围控制在80℃-110℃。

本发明的有益效果在于：

1)本发明以3-氨基噻吩-2-甲酰胺、三光气和三氯氧磷为原料，经关环反应和氯化反应两步高产率合成2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。