[发明专利](R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法

权利要求书

1.一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下合成路线：

其中，步骤(a)为：N-苄基-3-哌啶酮(2)与苯基卤化镁发生格氏反应，生成3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)；

其中，步骤(b)为：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)发生醇羟基消去反应，生成化合物(4)和化合物(5)的混合物；

其中，步骤(c)为：在过渡金属催化剂催化下，化合物(4)和化合物(5)的混合物与氢源发生加氢还原反应，生成外消旋的3-苯基哌啶(1)；

其中，步骤(d)为：化学拆分溶剂中，使用酸性拆分剂对外消旋的3-苯基哌啶(1)进行拆分，得到(R)-3-苯基哌啶((R)-1)或/和(S)-3-苯基哌啶((S)-1)。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(c)中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述化学拆分溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述酸性拆分剂选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，樟脑酸，扁桃酸，奎宁酸。

5.一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下合成路线：

其中，步骤(a)为：N-苄基-3-哌啶酮(2)与苯基卤化镁发生格氏反应，生成3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)；

其中，步骤(e)为：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)与(C_nH_2n+1)₃SiH反应，生成N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)；其中，n为1～4的整数；

其中，步骤(f)为：在过渡金属催化剂催化下，N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)与氢源发生脱苄基反应，生成外消旋的3-苯基哌啶(1)；

其中，步骤(d)为：化学拆分溶剂中，使用酸性拆分剂对外消旋的3-苯基哌啶(1)进行拆分，得到(R)-3-苯基哌啶((R)-1)或/和(S)-3-苯基哌啶((S)-1)。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(e)中，所述(C_nH_2n+1)₃SiH选自以下任一种：三乙基硅烷，三正丙基硅烷，三异丙基硅烷。

7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(f)中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。

8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述化学拆分溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。

9.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述酸性拆分剂选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，樟脑酸，扁桃酸，奎宁酸。

10.一种尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：根据权利要求1或权利要求5所述的合成方法制备(S)-3-苯基哌啶((S)-1)；

S2：将(S)-3-苯基哌啶((S)-1)与硝化剂发生硝化反应，生成(S)-3-对硝基苯基哌啶；

S3：将(S)-3-对硝基苯基哌啶与还原体系进行硝基还原反应，生成(S)-3-对胺基苯基哌啶，即尼拉帕尼的手性中间体。