[发明专利](R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，本发明第一方面提供的合成方法以3‑苄基哌啶酮为起始原料，依次进行格氏反应、消去反应、加氢还原反应、手性拆分，成功制得了目标产物(R)‑3‑苯基哌啶或/和(S)‑3‑苯基哌啶；本发明第二方面提供的合成方法以相同的起始原料进行格氏反应，再利用有机硅试剂将羟基脱除，利用催化氢化反应脱除苄基，最终手性拆分制得了目标产物。(S)‑3‑苯基哌啶可按本发明第三方面合成(S)‑3‑对胺基苯基哌啶或按本发明第四方面合成(S)‑3‑对溴苯基哌啶，作为制备尼拉帕尼的关键中间体。本发明所提供的(R)‑3‑苯基哌啶或/和(S)‑3‑苯基哌啶的合成方法与尼拉帕尼的手性中间体的合成方法均显著降低了生产成本，有利于尼拉帕尼药物的大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，还涉及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法。

背景技术

尼拉帕尼(Niraparib,MK-4827)的化学名为2-{4-[(3S)-3-哌啶基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(11)，其化学结构式如下：

众所周知，由Tesaro生物科技公司研制的的抗癌药物尼拉帕尼(Niraparib,MK-4827)是一种新型的口服的选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，该药物通过干扰细胞中DNA修复过程而发挥作用，这将使得肿瘤对DNA受损的化疗药物变得更加敏感。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗，其中包括两项3期临床试验，用于治疗①铂类敏感性卵巢癌(美国临床试验注册号NCT01847274)；②HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌(美国临床试验注册号NCT01905592)。此外，Tesaro生物科技公司于2014年6月11日宣布计划开展Niraparib用于卵巢癌一线治疗和小细胞肺癌一线治疗的另外两项Ⅲ期临床研究。

根据相关文献报道，尼拉帕尼的合成路线目前主要有以下三种：

一、路线1(Scheme 4)(参见WO2008084261，Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(22),7170-7185)；Organic Process Research&Development,2011,15(4),831-840.)：使用Boc保护的(S)-3-对胺基苯基哌啶13与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲12反应，形成亚胺化合物14，再与NaN₃/DMF反应，硝基被叠氮基取代后，继续在加热条件下环化得到中间体15，中间体15在氨甲醇溶液中进行氨交换反应，得到酰胺中间体16，最后在HCl存在下脱除BOC保护基团，得到尼拉帕尼11。然而，该路线的反应总收率不高，且产物分离纯化较困难。

Scheme 4：

二、路线2(Scheme 5)(参见WO2008084261)：将苯并吡唑中间体17与氟代苯18反应，得到中间体19，再将中间体19与3-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应，生成中间体20；中间体20的吡啶环还原得到外消旋的化合物21，进一步手性拆分得到手性的尼拉帕尼11。

Scheme 5：

在该路线中，Suzuki偶联反应和还原吡啶环这两步均使用了昂贵的过渡金属，成本较高；尤其是，在最后一步拆分得到手性产物，至少一半的对映异构体成为废弃物，从而导致收率降低，成本上升，不适合大规模工业化生产。