[发明专利]包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂的疫苗接种方法

说明书

提供了一种疫苗接种方法。该方法包括给予哺乳动物组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及能表达抗原的疫苗，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力。

发明领域

本发明一般涉及疫苗接种方法，且具体来说，涉及这样的疫苗接种方法，其中将病毒疫苗与组蛋白去乙酰化酶抑制剂共同给予。

发明背景

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)为表观遗传的改性剂类药物，其由于能损害控制基因转录所必需的组蛋白修饰而对基因表达具有广泛的影响。HDACi可以修饰肿瘤细胞内的干扰素信号转导，因此可被用作病毒激发剂来增加溶瘤作用。通过加强癌细胞的干扰素响应的固有缺陷，这些药物能增加溶瘤病毒的效力，而不会致使正常细胞易感。因此HDACi可以改变先天免疫力来促进病毒溶瘤作用，但还没有研究过它们在该治疗设置中对获得性免疫应答的影响。

病毒溶瘤作用和癌症免疫疗法作为独立的治疗措施展现出临床疗效。越来越多的文献表明，成功的溶瘤病毒疗法依赖于其固有的诱导抗肿瘤免疫力的能力，这导致一些人竟将其界定为一种免疫疗法形式。几种有前景的临床候选者为经过工程改造以表达免疫刺激性转基因的病毒。然而，关于刺激免疫系统是否对溶瘤病毒疗法具有净利益仍存在争议。确实，如果不经意间增强了针对溶瘤载体的免疫应答，这可能会危害病毒复制和损害肿瘤特异性反应的诱导，尤其是当通过诸如抗原竞争(其中外来的病毒抗原将具有显著的优势，并且由于较少的溶瘤作用而减少抗原释放)的机制而以自身抗原为靶标时。因此，将直接的溶瘤作用与免疫疗法结合的最佳策略应当旨在增强抗肿瘤免疫和溶瘤病毒复制。

目前表明溶瘤病毒为抗肿瘤免疫应答的特别有效的加强剂。该治疗方法结合了常规的病毒疫苗和溶瘤的病毒疫苗，这两者都表达相同的肿瘤抗原。采用溶瘤疫苗加强可导致由病毒引起的肿瘤减灭和已激发的动物体内肿瘤特异性CTL(细胞毒性T淋巴细胞)数目的大幅增加。自相矛盾的是，相比没有肿瘤的动物，该方法实际上可在荷瘤的动物体内产生更大的抗肿瘤免疫应答，因为复制型溶瘤载体在肿瘤内扩增，导致抗原特异性TIL数目非常大幅地增加和一些情形下建立的颅内黑色素瘤的消除。

包括丙戊酸(VPA)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和MS-275在内的数种HDACi，当前正作为不同的实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的抗癌药物而进行临床研究。已在急性骨髓性白血病、T细胞淋巴瘤和肾细胞癌中取得了初步满意的结果。有趣的是，除了它们的直接抗肿瘤活性，这些HDACi还具有免疫调节特性。例如，已经表明VPA、SAHA和MS-275都能增强癌细胞的免疫原性和免疫识别。

发明概述

已经发现HDACi与加强性疫苗的共给予展现出增强效应。

因此，在本发明的一个方面，提供了疫苗接种方法，其包括给予哺乳动物组蛋白去乙酰化酶抑制剂和能递送抗原的疫苗的步骤，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力。

在本发明的另一方面，提供了包含疫苗和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的组合物。

参考以下附图，本发明的这些方面和其他方面在以下的详细描述中将变得显而易见。

附图说明

图1阐述了在接种后1天或5天开始，用PBS、Ad-BHG(阴性对照，lxl0⁸PFU IM)、Ad-hDCT(TAA转基因，lx10⁸PFU IM)、Ad-hDCT+VSV-hDCT或Ad-hDCT+VSV-hDCT+MS-275处理的癌症模型的存活曲线(分别为A和B)；

图2用图表阐述了溶瘤疫苗加强剂与HDACi的共给予维持肿瘤抗原特异性应答(A)；维持肿瘤抗原特异性抗体应答(B)；维持活化的NK细胞的数目(C)；增加IFNy和TNFα的共表达(D)；增加在溶瘤疫苗加强后由肿瘤抗原特异性T细胞表达的IFNγ的量(E)和TNFα的量(F)；以及增加T细胞亲和力(G)；