[发明专利]一种中药生产过程质量控制的模型建立方法

权利要求书

1.一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于，应用QbD理念，借助D-optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外模型；具体模型建立过程如下：

(1)栀子和甘草近红外光谱数据在线采集：

采用在线近红外光谱技术，分别获得75份栀子样本的和60份甘草样本的在线近红外光谱数据；

(2)确定关键建模参数：

包括样本集划分比例K-S，潜变量因子数，光谱预处理方法P以及变量筛选方法V；

(3)确定关键模型评价指标：

包括关键模型评价指标为校正集决定系数R_cal²、校正均方根误差RMSEC、预测集决定系数R_pre²、预测均方根误差RMSEP、多变量检测限MDL；

(4)D-Optimal实验设计因素及水平的确定：

采用Design expert 8.0软件，基于D-Optimal实验设计，以(2)中的关键建模参数和(3)中的关键模型评价指标为设计因素，确定建模的因素和水平；

(5)D-Optimal实验设计方案：

将(4)中确定的建模因素和水平以及(3)中的5个响应变量输入到Design-Export软件中，得到建模参数组合；

(6)近红外模型的构建与方差分析：

采用MATLAB软件，按(5)中建模参数组合，以(1)中栀子和甘草的在线近红外光谱数据为载体，分别构建栀子和甘草的近红外模型，并得到各参数组合下的关键模型评价指标值；采用偏最小二乘法分别对(3)中的响应变量进行多变量回归分析，得到拟合模型，根据模型评价参数对其进行方差分析；

(7)设计空间建立及可靠性研究：

根据D-optimal实验设计建立的模型，开发近红外模型构建过程的设计空间；

①基于置信区间法的栀子设计空间的构建：根据栀子的数学模型确定各响应变量的优化目标；在确定的优化目标范围内，采用置信区间法搜索同时满足近红外定量模型目标的所有空间子集，构成设计空间；

②基于贝叶斯概率法的甘草设计空间的构建：根据优化目标选择R_cal²、RMSEC、R_pre²、RMSEP和MDL作为甘草苷和甘草酸定量模型的关键模型评价参数，建立基于贝叶斯概率的甘草苷和甘草酸定量模型的多目标设计空间，公式表示如下：

式中，Pr代表响应变量在可接收范围内概率的估计值；k₁，k₂，k₃，k₄和k₅分别为五个模型评价参数的可接收阈值；π代表达到质量要求的贝叶斯概率值；E代表概率的数据期望值；θ代表模型评价参数的数据集；

根据贝叶斯概率法多目标设计空间的公式以及甘草的数学模型确定优化目标；在确定的优化目标范围内，采用网格搜索法同时设定蒙特卡洛仿真次数，计算贝叶斯后验预测概率；

(8)最佳近红外定量模型的建立与验证：

①通过(7)①中的分析可得栀子苷最佳的建模参数组合：校正集与验证集划分比例为2:1，采用Baseline预处理方法，选取8个潜变量因子数，经SiPLS变量筛选方法建立栀子苷近红外定量模型；取两个验证点对模型进行验证；

②通过(7)②中的分析对甘草苷和甘草酸NIR建模过程的优化，得到优化的建模参数组合：校正集与验证集划分比例为3.5:1，采用SNV预处理方法，选取7个潜变量因子数，SiPLS变量筛选方法建立甘草的近红外定量模型；取两个验证点对模型进行验证。

2.如权利要求1所述的一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于：步骤(1)中在线近红外光谱技术的光程为2mm，栀子的光纤附件在线采集提取液吸收光谱范围为800～2200nm，甘草的的光纤附件在线采集提取液吸收光谱范围为800～1900nm。

3.如权利要求1或2所述的一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于：步骤(2)中K-S划分比例为数值型连续变量，划分比例范围在1:1到5:1之间；潜变量因子数设置为数值型离散变量，为避免过拟合效应，设置1～10个变量；光谱预处理方法和变量筛选方法均为分类变量。