[发明专利]一种中药生产过程质量控制的模型建立方法

说明书

本发明包含一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，应用质量源于设计(quality by design,QbD)理念，借助D‑optimal实验设计方法，将近红外建模过程中样本集划分比例(K‑S)，潜变量因子数(LVs)，光谱预处理方法(P)以及变量筛选方法(V)作为实验因素，设计并建立中药生产过程质量控制近红外最优模型。

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及中药生产过程质量控制，一种建立中药生产过程质量控制模型的方法。

背景技术

质量源于设计(quality by design,QbD)理念由美国著名质量管理专家JosephM.Juran提出,并最早被应用于汽车工业。2004年美国正式将其扩展至药品的研发、生产和商业应用。该理念的核心思想主要在于通过设计一些关键质量控制参数来实现产品的质量控制。

中药生产过程质量控制一直是当今中药制药行业关注的热点话题，质量控制内容的复杂以及方法的落后使得中药生产过程中质量控制得不到很好地保障，对生产过程中遇到的许多问题也都无法实时监控甚至预测。近些年发展的近红外技术相比传统的中药质量控制方法，具有其自身独特的优势，适用于复杂大样本体系的同时不会对样品造成破坏。应用该方法最关键的问题就是定量模型的建立与优化，但是传统的近红外模型参数的优化多采用分步优化，需要的建模次数较多，而且没有考虑各模型参数组合之间的相互作用。

为保障中药过程的质量控制，本发明基于QbD理念，借助D-optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外模型以及模型参数的置信区间设计空间和贝叶斯概率设计空间，并对设计空间进行可靠性评价，将设计的理念成功应用于近红外模型的参数优化与设计并为中药生产过程质量控制提供参考方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药生产过程质量控制的模型建立方法。

本发明包含一种中药生产过程质量控制的模型设计方法，其特征在于，应用QbD理念，借助D-optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外最优模型。

(1)栀子和甘草近红外光谱数据在线采集：

①采用在线近红外光谱技术，光程为2mm，栀子的光纤附件在线采集提取液吸收光谱范围为800～2200nm，每个样品扫描32次，获取栀子的在线近红外光谱数据，共75份样本；

②采用在线近红外光谱技术，光程为2mm，甘草的的光纤附件在线采集提取液吸收光谱范围为800～1900nm，每个样品扫描32次，获取甘草的在线近红外光谱数据，共60份样本；

(2)确定关键建模参数：

通过文献及经验分析确定关键建模参数主要包括样本集划分比例(K-S)，潜变量因子数(LVs)，光谱预处理方法(P)以及变量筛选方法(V)，其中K-S划分比例为数值型连续变量，划分比例范围在1:1到5:1之间；潜变量因子数只能取整数，设置为数值型离散变量，为避免过拟合效应，设置1～10个变量，；光谱预处理方法，变量筛选方法均为分类变量，光谱预处理主要包括原始光谱、SG9、SG11、Baseline和SNV五种预处理方法；变量筛选主要包括SiPLS、iPLS、BiPLS、VIP和CARS五种变量筛选方法；

(3)确定关键模型评价指标：

通过文献及经验分析确定关键模型评价指标为校正集决定系数R_cal²、校正均方根误差RMSEC、预测集决定系数R_pre²、预测均方根误差RMSEP、多变量检测限MDL；

(4)D-Optimal实验设计因素及水平的确定：