[发明专利]一种药物缓释多肽水凝胶及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种多肽水凝胶，它是将自组装肽水溶液、肝素钠水溶液、肝细胞生长因子(HGF)水溶液和TNF‑ɑ抗体(anti‑TNF‑ɑ)混合制备而成的多肽水凝胶。本发明还公开了前述多肽水凝胶的制备方法和用途。本发明多肽水凝胶具有良好的药物缓释作用及肾脏生物相容性，通过添加肝素钠，达到序贯先后释放anti‑TNF‑ɑ与HGF的目的，本发明多肽水凝胶能有效抑制急性肾损伤(AKI)后肾小管细胞凋亡，降低NGAL表达量，减轻肾脏炎症反应，促进肾小管细胞去分化和增殖，具有延长anti‑TNF‑ɑ与HGF半衰期、充分发挥蛋白药物在不同时期的功效、降低肾损伤程度，促进受损肾脏修复的作用，临床应用前景良好。

技术领域

本发明涉及生物材料领域，具体涉及一种治疗缺血性肾损伤的药物缓释多肽水凝胶。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是一种常见临床急症，以肾功能迅速下降为临床特点，最终导致急性肾衰竭，甚至引起其他器官衰竭。AKI的引发因素有很多，如缺血/再灌注、手术对比剂的应用、服用药物不当、横纹肌溶解症、感染等。近年来，AKI的发病率不断升高，住院患者AKI发病率达1％-5％，并迅速增长。目前，在临床治疗过程中，仍缺乏有效的AKI预防和治疗药物，发生AKI后，患者虽进行常规治疗使肾脏功能得到了一定改善，但很难实现完全恢复的治疗目标。而受损肾脏的不完全修复将导致慢性肾脏炎症反应、纤维化等一系列病理改变，增加其向慢性肾病(CKD)转归及发生终末期肾病(ESRD)的风险。由于AKI发病率一直居高不下，其诱发CKD呈逐年增长趋势，给社会经济和公共健康造成了巨大的影响。因此研发一种有效的促肾脏损伤修复的疗法具有重要意义

促炎因子在AKI后肾损伤中发挥了关键作用，肿瘤坏死因子-ɑ(tumor necrosisfactors-ɑ，TNF-ɑ)是一种由缺血再灌注、脂多糖、内毒素等刺激产生的巨噬细胞产物，也可以由肾小球细胞合成，其通过细胞凋亡方式对内皮细胞发挥直接的细胞毒作用、血管收缩和降低肾脏血流及聚集中性粒细胞和单核细胞等作用损伤肾功能，因此通过抑制肾脏组织中TNF-ɑ表达及活性可有效改善缺血再灌注诱导的肾脏损伤。

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一种多效性生长因子，主要由间质细胞产生，通过自分泌和旁分泌方式作用于上皮细胞、内皮细胞以及间质细胞本身，具有促有丝分裂、促细胞形态形成和调节细胞活动的功能，从而对损伤的器官和组织进行修复。有研究已证明，在急性肾损伤时给予外源性HGF可以保护肾小管上皮细胞、重建肾小管结构和维持肾功能完整性。

抗体和生长因子均属于蛋白类药物，在生物医药领域已得到广泛应用。由于蛋白对体内多种组织细胞均有可能发挥作用，系统性过量使用会导致潜在风险；而且蛋白在体内的半衰期较短，易失去生物活性。因此，有必要设计缓释载体来递送抗体和生长因子从而提升其治疗疗效。

自组装肽是由人类设计，由氨基酸通过固相合成制备的纳米材料，其在离子盐等诱导下可从溶液状态快速转换形成具有三维空间结构的多肽水凝胶。多肽水凝胶降解时只形成氨基酸，对机体不会产生不良影响；当导入机体后，不会引起免疫反应和组织炎症，是一种应用前景良好的药物载体缓释材料。

虽然，anti-TNF-ɑ与HGF对肾损伤都有修复作用，但是作用时间并不相同；anti-TNF-ɑ主要在肾脏损伤早期发挥较好的抗炎作用，而HGF在稍后肾脏修复期发挥生物学效应。因此，制备一种多肽水凝胶，序贯先后释放anti-TNF-ɑ与HGF，达到同时减低肾脏炎症损伤、促进肾脏修复的双重目的，对治疗肾损伤显得尤为重要。

发明内容

本发明提供了一种药物缓释多肽水凝胶，及其制备方法和用途。

本发明设计的自组装肽，通过精氨酸(R)携带的正电荷与带有负电荷的肝素钠(Hep)分子相互结合，再通过肝素与生长因子间的亲和作用，达到显著延长肝细胞生长因子HGF释放的作用。