[发明专利]一种制备米氮平杂质K的方法

说明书

本发明公开了一种制备米氮平杂质K的方法，以2‑氯‑3甲基‑5‑硝基吡啶为起始原料，在催化剂条件下与1‑甲基‑3‑苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，合成4‑甲基‑1‑(3‑甲基‑5‑硝基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基哌嗪；经还原反应合成5‑甲基‑6‑(4‑甲基‑2‑苯基哌嗪‑1‑基)‑吡啶‑3‑氨基；5‑甲基‑6‑(4‑甲基‑2‑苯基哌嗪‑1‑基)‑吡啶‑3‑氨基在盐酸溶液中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应，再用次磷酸水溶液低温还原，即合成高纯度的米氮平杂质K。本发明方案能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)严格控制米氮平的质量等方面做出贡献。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体是一种制备米氮平杂质K的方法。

背景技术

米氮平，化学名为1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-α]吡啶并[2，3-c]苯并氮杂卓，CAS：85650-52-8，具有下式所示的化学结构：

米氮平是一种抗抑郁类精神药物，主要作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它通过与中枢的5-羟色胺受体(5-HT2和5-HT3)相互作用，起调节5-羟色胺的功能。该药是美国Organong公司开发的，于1994年由欧加农公司在荷兰首次上市，2001年开始进入中国市场。

米氮平的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K这11种杂质，此11种杂质的结构如下：

上述11种杂质采用混合对照的方式进行系统适应性试验以控制杂质，现有文献中未见有关于制备米氮平杂质K的高效合成方法。

《化学药物杂质研究的技术指导原则》([H]GPH3-1，第6～7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。

米氮平杂质K是米氮平质量标准中所关注的杂质之一，其对于米氮平杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的米氮平杂质K的方法，对于米氮平杂质的相关研究意义重大。它可以用于米氮平生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高米氮平的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备米氮平杂质K的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种制备米氮平杂质K的方法，以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，在催化剂条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，合成4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪；经还原反应合成5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基；5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基在盐酸溶液中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应，再用次磷酸水溶液低温还原，即合成高纯度的米氮平杂质K；总反应流程式为：

作为本发明进一步的方案：以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，在催化剂条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，反应温度为100～180℃，合成4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪；反应方程式为：

作为本发明进一步的方案：催化剂为氟化钾或氟化钠。

作为本发明进一步的方案：芳香亲核取代反应中的溶剂为二甲基亚砜、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。