[发明专利]一种硫酸依替米星的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸依替米星的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

步骤1)取庆大霉素C_1a碱，按照庆大霉素C_1a碱重量的10～15倍的比例加入第一溶剂搅拌溶解；

所述第一溶剂选自为甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

步骤2)加入络合剂，搅拌均匀得到第一反应液；

所述络合剂的量为庆大霉素C_1a碱摩尔量的2～8当量，所述的络合剂选自乙酸钴、无水乙酸锌、乙酸锌二水合物或乙酸铜；

步骤3)向第一反应液中加入氨基保护剂，搅拌反应1～5h，得到第二反应液；

所述氨基保护剂的用量为庆大霉素C_1a碱摩尔量的2～5当量，所述的氨基保护剂选自苄氧羰氧基琥珀酰亚胺、苄氧羰氧基邻苯二甲酰亚胺、氯甲酸苄酯、苄氧甲酸酐、苄氧羰氧基苯并三唑或苄氧羰氧基咪唑；

步骤4)向第二反应液中加入第二溶剂和氨水，搅拌1～2h，分液，有机相控温70℃内真空度≥0.085MPa条件下减压浓缩，得到第一中间体3,2’,6’-三-N-苄氧羰基庆大霉素C_1a；

所述第二溶剂的用量为庆大霉素C_1a碱重量的10～15倍，所述第二溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；

所述氨水的用量为庆大霉素C_1a碱重量的5～10倍，所述氨水的质量分数为8％～28％；

步骤5)向还原剂中加入第三溶剂，并搅拌均匀，得到还原体系溶液；

所述还原剂的量为第一中间体摩尔量的5～10当量，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；

所述第三溶剂的用量为所述第一中间体重量的20～25倍，所述第三溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；

步骤6)向所述还原体系溶液中加入乙酸，搅拌反应0.5～1h，得第三反应液；

所述乙酸的用量为第一中间体摩尔量的20～40当量；

步骤7)向所述第一中间体加入第四溶剂，溶解所述步骤4)所得到的第一中间体，然后加至第三反应液中，回流反应10～20h，得第四反应液；

所述第四溶剂的用量为所述第一中间体重量4～6倍，所述第四溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；

步骤8)向第四反应液中加入10～50％强碱溶液，调pH至8～12，过滤，滤液控温70℃内真空度≥0.085MPa条件下减压浓缩得到第二中间体3,2’,6’-三-N-苄氧羰基依替米星；

所述强碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；

步骤9)向第二中间体加入第五溶剂和钯碳催化剂，在氢气压力0.1～2MPa、温度20～70℃条件下反应5～20h，得到第五反应液；

所述第五溶剂的用量为所述第二中间体重量的6～10倍，所述第五溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；

所述钯碳的用量为所述第二中间体重量的10％～20％；

步骤10)过滤第五反应液，滤液控温70℃内、真空度≥0.085MPa条件下减压浓缩，然后加入所述第二中间体重量10～20倍的纯化水溶解，用732离子交换树脂吸附，再用质量分数0.3％～25％的氨水梯度分离纯化，收集旋光单位500u/ml以上的依替米星溶液，在75℃以下真空度≥0.085MPa条件下浓缩解析液，得到浓缩液；

步骤11)浓缩液用硫酸调pH至4.0～6.0，活性炭脱色，过滤、冷冻干燥或喷雾干燥后即得到硫酸依替米星。