[发明专利]一种硫酸依替米星的制备方法

说明书

本发明涉及一种硫酸依替米星的制备方法，包括以下步骤：取庆大霉素C_1a碱，溶于一定比例的溶剂中，加入一定比例的络合剂，加入一定比例的氨基保护剂维持一定时间，加入一定比例的溶剂和氨水，搅拌、分液、浓缩，得第一中间体；取一定比例的还原剂，加入一定比例的溶剂和乙酸，维持一定时间，再加入第一中间体，反应一段时间，加入强碱溶液调pH，过滤、浓缩，得第二中间体；再加入一定比例的溶剂和钯碳催化剂，在一定氢压、温度下反应，过滤、浓缩，树脂吸附，用氨水解析，再浓缩、硫酸调pH、碳脱、过滤、干燥即得到硫酸依替米星。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种硫酸依替米星的制备方法。

背景技术

授权公告号为CN1040177的中国专利公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C_1a或其盐的药用制剂及制备方法：首先，以庆大霉素C_1a为起始原料，在水和非质子性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中与乙酸钴形成络合物，经乙酸酐乙酰化，得到3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a(简称P1)反应液，再经732(H⁺)树脂和YPR-Ⅱ树脂处理，得到中间体P1。接着，中间体P1在酸性条件下直接与乙醛反应，经硼氢化钠还原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-乙基庆大霉素C_1a(简称P2)水溶液，该水溶液用YPR-Ⅱ树脂纯化，再用氢氧化钠水解，得到依替米星水溶液。依替米星水溶液再用YPR-Ⅱ树脂纯化，用硫酸成盐，浓缩冻干，得到硫酸依替米星成品，摩尔收率28％。

该方法在后处理时用到4次树脂纯化，操作繁琐，污染严重，已不适合工业化生产。

在此基础上，授权公告号为CN101928312B的中国专利公开了1-N-乙基庆大霉素C_1a硫酸盐的制备方法，与中国专利CN1040177不同之处在于，在制备中间体P1时以甲醇为溶剂，以乙酸锌为络合剂，并加入了三乙胺作为缚酸剂。后处理时引入纳滤技术除去Zn离子，浓缩得到中间体P1。中间体P1与乙醛反应之前进行硅醚化，保护3个羟基以避免发生副反应。同时改用了HD-Ⅱ树脂进行分离纯化，总收率提高至44％。

该方法虽然在收率上有很大改进，但在操作上更加繁琐。第一，应用纳滤技术需要实时检测溶液中Zn离子的含量，对设备、仪器要求高；第二，中间体P1硅醚化后对水汽异常敏感，体系中微凉的水汽也容易导致硅醚化失败，影响反应效果，对操作要求苛刻；第三，中间体P1硅醚化时容易使1-NH₂也发生相应的硅醚化，进而阻碍1-N与乙醛的反应，最终形成副产物庆大霉素C_1a；第四，反应物料乙醛沸点20.8℃，毒性大且极易气化和聚合，贮存困难，使用不便。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状提供一种反应条件温和、反应试剂易得且硫酸依替米星收率高、适合工业化生产的硫酸依替米星的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

本发明的合成原理如下式所示：

具体为：

该硫酸依替米星的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

步骤1)取庆大霉素C_1a碱，按照庆大霉素C_1a碱重量的10～15倍的比例加入第一溶剂搅拌溶解；

所述第一溶剂选自为甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

步骤2)加入络合剂，搅拌均匀得到第一反应液；

所述络合剂的量为庆大霉素C_1a碱摩尔量的2～8当量，所述的络合剂选自乙酸钴、无水乙酸锌、乙酸锌二水合物或乙酸铜；