[发明专利]二氢丹参酮I在制备治疗多药耐药性肿瘤药物中的应用及制备方法

说明书

本发明涉及天然药物领域，公开了二氢丹参酮I在制备治疗多药耐药性肿瘤药物中的应用及其制备方法和药物组合物。本发明公开了二氢丹参酮I对耐药肿瘤细胞具有的显著抑制作用，其机制为对多药耐药肿瘤细胞的杀伤不受P‑糖蛋白的影响，进而胞内药物浓度能够维持在正常水平，从而克服肿瘤多药耐药性。而且对多药耐药性肿瘤细胞的杀伤作用明显优于目前常用的有代表性的抗肿瘤药物。二氢丹参酮I杀死P‑糖蛋白高表达的多药耐药性肿瘤细胞机理是诱使细胞凋亡，与其亲本药敏细胞一致，且二氢丹参酮I具有较低毒性，因此，二氢丹参酮I对多药耐药性肿瘤具有很好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及二氢丹参酮I在抗肿瘤方面的应用，属于天然药物领域，特别涉及二氢丹参酮I在制备治疗多药耐药性肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤的发病率及其死亡率呈逐年上升趋势，多药耐药(Multidrugresistance，MDR)是肿瘤化疗失败的重要原因之一，表现为肿瘤细胞对结构各异、机制不同的多种药物均产生交叉耐药的特点。美国癌症协会估计，90％以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药影响。因此克服肿瘤的多药耐药性是临床亟待解决的问题。

多药耐药的机制研究主要涉及肿瘤细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的过表达，P-糖蛋白过表达能引起细胞对抗肿瘤药物的外排，使进入细胞中的药物减少，肿瘤细胞产生多药耐药，因此研究多把P-糖蛋白作为逆转多药耐药的靶点。但这类蛋白不仅在耐药细胞中过量表达，在人体的代谢脏器、屏障系统等也发挥着正常的生理功能，因此P-糖蛋白抑制剂难以达到临床应用的要求。

同时，目前临床上使用的化疗药物毒性大、副作用强，患者难以承受也是目前肿瘤治疗的一个主要问题。

丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)属唇形科植物，始载于《神农本草经》，是临床中最常用的活血化瘀的中药。相关文献报道丹参具有增加冠脉血流量、扩张冠状动脉、防止心肌缺血等心血管作用，以及用于治疗胃癌、肝癌、宫颈癌等多种疾病。丹参酮类成分具有抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量及抗菌、抗氧化、抗炎等多种生物活性和应用价值，尤其在抗肿瘤活性方面尤为突出。

二氢丹参酮I通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和分化从而发挥抗肿瘤作用以及显著的抗菌活性等，是丹参中抗肿瘤成分。但目前尚未找到关于二氢丹参酮I治疗肿瘤多药耐药性的报道和应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对目前肿瘤治疗中所存在的上述缺陷，提供二氢丹参酮I在制备治疗肿瘤多药耐药性药物中的应用，二氢丹参酮I对耐药肿瘤细胞具有显著的抑制作用，其机制为对多药耐药肿瘤细胞的杀伤不受P-糖蛋白的影响，而且对多药耐药性肿瘤细胞的杀伤作用明显优于目前常用的有代表性的抗肿瘤药物。

另一方面，本发明还提供一种用于制备治疗多药耐药性肿瘤药物的二氢丹参酮I的制备方法。

再一方面，本发明还提供一种含有用于治疗多药耐药性肿瘤的二氢丹参酮I的药物组合物。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供二氢丹参酮I在制备治疗多药耐药性肿瘤药物中的应用。

进一步地，所述肿瘤包括P-糖蛋白过度表达的各种实体肿瘤及P-糖蛋白过度表达的血液系统肿瘤。

进一步地，所述多药耐药性肿瘤包括多药耐药性肺癌、多药耐药性胰腺癌、多药耐药性结肠癌、多药耐药性肝癌、多药耐药性前列腺癌、多药耐药性肾癌、多药耐药性胃癌或多药耐药性乳腺癌。

进一步地，所述多药耐药性肿瘤包括对蒽环类化疗药物(阿霉素，柔红霉素，表阿霉素)、以微管为靶向的化疗药物(长春新碱，紫杉醇，依托泊甙，高三尖杉酯碱，丝裂霉素C)、以及以拓扑异构酶为靶向的化疗药物(氟尿嘧啶，甲氨蝶呤)耐药的耐药性肿瘤。