[发明专利]吡咯并[2;1-b]喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及通式I所示的取代的吡咯并[2,1‑b]喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐、光学活性体或异构体，以及该类化合物的制备方法，及其作为神经保护剂，在制备抗脑缺血药物方面的应用。本发明还涉及该类化合物及其在药学上可接受的盐和以该类化合物为活性成分的药物组合物。本发明还涉及含有至少一种该类结构式化合物或其盐的该类化合物给药剂型，其剂型为：片剂、包衣片剂、胶囊、注射用溶液或安瓶、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混旋剂、乳剂和软膏。本发明涉及的通式Ⅰ中的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、X、Y的定义见权利要求书和说明书。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及吡咯并[2,1-b]喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

中风(Stroke)又称脑卒中，是中老年人的常见病，医学界把它同冠心病、癌症并列为威胁人类健康的三大疾病(周世玲,海南医学,2009,20(4):122-127.)。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两类，缺血性脑卒中(Ischemic Stroke)又称脑缺血，是最常见的脑卒中类型，占所有脑卒中的80％(王瑞雪等,世界临床药物,2013,34(12):760-764.)。我国每年因为缺血性脑卒中直接或间接的经济损失高达200亿元，给社会和家庭造成极大的经济和精神负担。然而，由缺血所致的神经元损伤以及脑组织损伤，目前在临床上仍缺少安全有效的治疗药物。因此，对缺血性脑卒中发病机制的进行深入研究，寻找预防和治疗缺血性脑血管疾病的合理用药靶点，开发相应的治疗药物，具有重大意义(Yahia ZA,etal.World Neurosurgery,2010,73(6):654-667.)。

缺血性脑卒中的治疗策略主要有两种：一种是早期再灌注以限制脑缺血程度(血管再通)，目的是防止位于缺血部位中心的梗死区域的扩大；另一种是抑制可导致二次损伤的病理级联反应(神经保护)，保护梗死区域周边的半暗带区域。血管再通被认为是治疗急性脑缺血的标准策略，但在某些情况下，血管再通会促进细胞的损伤与凋亡，即再灌注损伤，对大脑产生有害作用。因此，神经保护的治疗策略越来越受到学者们的关注(曹长春.北方药学,2014,11(4):60.程文伟等,山东医药,2014,54(29):95-97.傅瑜等,中国新药杂志,2011,20(11),973-977.)。

神经保护剂能够干预脑缺血级联反应的各个环节，阻断缺血后脑组织损伤涉及的一系列病理过程，保护仍有活力的神经元，延长脑细胞缺血耐受时间和治疗时间窗，逆转半暗带，减小梗死面积。因此，寻找和发现结构新颖的具有神经保护活性的先导化合物，是当前研究和治疗缺血性脑卒中的一个热点(Chen XP,et al.Current Psychopharmacology,2012,1(1):103-110.Gursoy O,et al.Journal of Neurochemistry,2012,123(2):2-11.Min JY,et al.Clinical Investigation,2013,3(12):1167-1177.Turner RC,etal.Journal of Neurosurgery,2013,118(5):1072-1085.)。

由于缺血级联反应的每个环节都是神经保护治疗的靶点，因此神经保护剂的种类繁多，主要分为：兴奋性氨基酸受体拮抗剂、钙通道阻断剂、γ-氨基丁酸受体激动剂、自由基清除剂、抗细胞间黏附因子、神经营养药物等。与脑缺血损伤有关的兴奋性氨基酸(EAA)主要为谷氨酸，在脑缺血病理情况下谷氨酸爆发性释放，过度刺激EAA受体，引起兴奋毒性。EAA受体拮抗剂可分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和非NMDA受体拮抗剂。在缺血性脑损伤中，NMDA受体介导的兴奋性毒性起关键性作用，是神经元凋亡的启动者和执行者，因此发展NMDA受体拮抗剂已经成为了神经性疾病治疗药物的重要研究领域。