[发明专利]一种鹅去氧胆酸及中间体的制备方法在审
| 申请号： | 201810194143.9 | 申请日： | 2018-03-09 |
| 公开（公告）号： | CN108794557A | 公开（公告）日： | 2018-11-13 |
| 发明（设计）人： | 韩迎;彭继先;孙文庆;张国占 | 申请（专利权）人： | 山东睿鹰先锋制药有限公司;菏泽睿智科技开发有限公司 |
| 主分类号： | C07J9/00 | 分类号： | C07J9/00 |
| 代理公司： | 济南泉城专利商标事务所 37218 | 代理人： | 张贵宾 |
| 地址： | 274039 山东*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 鹅去氧胆酸 制备 对甲苯磺酰肼 三甲基氯硅烷 选择性氧化 猪去氧胆酸 侧链羧基 反应路线 药物合成 甲酯化 重结晶 总收率 水解 胆酸 羟基 还原 合成 引入 | ||
1.一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（a）、在酸催化下，市售猪去氧胆酸与甲醇反应生成猪去氧胆酸甲酯粗品；
（b）、猪去氧胆酸甲酯粗品在溶剂中重结晶，分离得到猪去氧胆酸甲酯精品Ⅰ；
（c）、在Jones试剂作用下，猪去氧胆酸甲酯精品Ⅰ选择性氧化生成中间体Ⅱ；
（d）、在溴化试剂作用下，中间体Ⅱ的7位被溴取代，得到中间体Ⅲ；
（e）、在锌和浓盐酸作用下，中间体Ⅲ中羰基被还原为亚甲基，得到中间体Ⅳ；
（f）、在碱作用下，中间体Ⅳ发生水解反应，生成鹅去氧胆酸；
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：中间体Ⅲ结构中，R为C1-C8烷基酯基或H。
3.根据权利要求1或2所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，酸催化剂为浓硫酸，浓硫酸的滴加温度为3-5℃。
4.根据权利要求3所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，反应温度为20-30℃，反应时间为12-18h。
5.根据权利要求1或2所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，重结晶溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种；猪去氧胆酸甲酯粗品与重结晶溶剂质量比为1:2.3-9.3。
6.根据权利要求5所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，重结晶条件为温度控制在-5~10℃，静置5h-24h。
7.根据权利要求1或2所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（c）中，反应温度为-25~-15℃，反应时间为30-60min。
8.根据权利要求1或2所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（d）中，所用的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化吡啶鎓中的一种或几种；步骤（d）中，溴代反应所用溶剂为氯仿、四氯化碳、冰醋酸、乙醚中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（d）中，中间体Ⅱ与溴化试剂质量比为1：0.1-2.5；中间体Ⅱ与溶剂质量比为1:10-45。
10.根据权利要求8所述的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤（d）中，溴代反应条件为温度控制在-5℃-45℃，搅拌4h-12h。
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