[发明专利]一种鹅去氧胆酸及中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，以市售的猪去氧胆酸为原料，经侧链羧基甲酯化、重结晶、选择性氧化6α‑羟基、7位引入β‑溴得到中间体Ⅲ，总收率为16%，中间体Ⅲ经还原、水解即可生成鹅去氧胆酸，此方法反应路线短，避免使用了三甲基氯硅烷及毒性较大的对甲苯磺酰肼等试剂，环境污染较小，合成的中间体Ⅲ在胆酸类药物合成中具有重要的作用。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，特别涉及一种鹅去氧胆酸及中间体的制备方法。

背景技术

鹅去氧胆酸（CDCA）主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，绝大多数患者服用CDCA后，当CDCA占胆汁中胆盐的70％时，脂类恢复微胶粒状态，胆固醇就处于不饱和状态，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。大剂量的CDCA可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，但其中的胆盐和磷脂分泌量维持不变。此外，鹅去氧胆酸又是合成熊去氧胆酸和其他甾体化合物的原料，作为熊去氧胆酸的差向异构体，它的人工合成也受到越来越多的关注。目前，由猪去氧胆酸合成鹅去氧胆酸的工艺存在合成步骤较多、环境污染较大等问题。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供一种方法简单、合成路线短的鹅去氧胆酸及中间体的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，其特殊之处在于：

包括以下步骤：

（a）、在酸催化下，市售猪去氧胆酸与甲醇反应生成猪去氧胆酸甲酯粗品；

（b）、猪去氧胆酸甲酯粗品在溶剂中重结晶，分离得到猪去氧胆酸甲酯精品Ⅰ；

（c）、在Jones试剂作用下，猪去氧胆酸甲酯精品Ⅰ选择性氧化生成中间体Ⅱ；

（d）、在溴化试剂作用下，中间体Ⅱ的7位被溴取代，得到中间体Ⅲ；

（e）、在锌和浓盐酸作用下，中间体Ⅲ中羰基被还原为亚甲基，得到中间体Ⅳ；

（f）、在碱作用下，中间体Ⅳ发生水解反应，生成鹅去氧胆酸；

本发明的鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，合成路线如下：

。

本发明的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，中间体Ⅲ结构中，R为C1-C8烷基酯基或H。

本发明的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，步骤（a）中，酸催化剂为浓硫酸，浓硫酸的滴加温度为3-5℃。

作为优选方案，步骤（a）中，反应温度为20-30℃，反应时间为12-18h。

本发明的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，步骤（b）中，重结晶溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种；猪去氧胆酸甲酯粗品与重结晶溶剂质量比为1:2.3-9.3。

作为优选方案，步骤（b）中，重结晶条件为温度控制在-5~10℃，静置5h-24h。

本发明的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，步骤（c）中，反应温度为-25~-15℃，反应时间为30-60min。

本发明的一种鹅去氧胆酸及其中间体的制备方法，步骤（d）中，所用的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化吡啶鎓中的一种或几种；步骤（d）中，溴代反应所用溶剂为氯仿、四氯化碳、冰醋酸、乙醚中的一种或几种。

作为优选方案，步骤（d）中，中间体Ⅱ与溴化试剂质量比为1：0.1-2.5；中间体Ⅱ与溶剂质量比为1:10-45。

更进一步的，作为优选方案，步骤（d）中，溴代反应条件为温度控制在-5℃~45℃，搅拌4h-12h。