[发明专利]一种左旋盐酸米那普仑的制备方法

说明书

本发明涉及化学药物和有机合成领域，具体涉及一种左旋盐酸米那普仑的制备方法。针对现有的制备左旋盐酸米那普仑的方法由于成本较高或者生成过程较为危险，导致其大规模工业生产受到限制的问题，本发明的技术方案是：包括如下步骤：[1]将苯乙腈与(R)‑2‑氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下进行反应，得到化合物1；随后，化合物1经过水解环合得到化合物2；[2]将化合物2与二氯亚砜在醇中反应得到化合物3；[3]使化合物3经过引入硝基和氨酯交换反应得到化合物6；[4]使化合物6中的硝基还原，并原位成盐得到左旋盐酸米那普仑。本发明适用于左旋盐酸米那普仑的工业生产。

技术领域

本发明涉及化学药物和有机合成领域，具体涉及一种左旋盐酸米那普仑的制备方法。

背景技术

左旋盐酸米那普仑，化学名为(1S,2R)-2-氨甲基-N,N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐，化学结构如下所示：

该药物最初由法国Pierre Fabre公司研制开发，属于5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素再摄取抑制剂，于1997年在法国上市，可用于治疗成人重型抑郁障碍。2009年，盐酸米那普仑获得美国FDA批准用于治疗纤维肌痛综合症(FMS)。资料表明左旋米那普仑与其混旋体相比较，活性高2至3倍。

左旋盐酸米那普仑的药学价值引起很多化学家的关注，目前有诸多关于盐酸米那普仑或者米那普仑化学合成的报道。比如，文献Tetrahedron Lett.1996,37(5),641-644中报道的米那普仑的合成方法如下：苯乙腈与(R)-2-氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下再经水解环合形成内酯；接着，内酯与丁基锂、二乙胺反应后通过叠氮化、催化氢化以及和氯化氢成盐得到盐酸米那普仑，总收率为49.6％。该方法需要使用活泼金属有机试剂丁基锂以及叠氮化钠，操作复杂，不安全。

文献J.Org.Chem.1996,61,915中对以上的合成路线进行改进，合成路线如下：在得到内酯后，将其与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行Gabrial反应，再经酰氯化与二乙胺反应后，最后通过肼解形成引入氨基得到米那普仑。但是，该方法使用邻苯二甲酰亚胺钾盐引入氨基，原料昂贵，不经济。

随后，文献Adv.Synth.Catal.2001,5,343中报道了由苯基重氮基乙酸烯丙基酯通过分子内环丙烷化形成内酯，再经一系列反应生成右旋米那普仑。该方法在形成环丙烷的过程中需要使用金属配合物作为催化剂，成本较高，不经济。且使用了叠氮化合物，不安全。

最近，文献Angew.Chem.2014,126,6928-6931报道了酶催化的环丙烷化，随后，经过已有的方法来合成左旋盐酸米那普仑。同样地，该方法需要比较昂贵的酶作为催化剂，不适于工业化。

此外，通过组合拆分法也可以制备左旋米那普仑(刘啸.中国抗生素杂志,2012,37(9), 691-693.)。但是，拆分剂的回收是一个很复杂的问题，造成浪费，导致该方法不经济。

综上所述，现有的制备左旋盐酸米那普仑的方法由于成本较高或者生成过程较为危险，导致其大规模工业生产受到限制。

发明内容

针对现有的制备左旋盐酸米那普仑的方法由于成本较高或者生成过程较为危险，导致其大规模工业生产受到限制的问题，本发明提供一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其目的在于：通过廉价易得的原料和催化剂，以及安全的工艺条件生产左旋盐酸米那普仑。

本发明采用的技术方案如下：

一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，包括如下步骤：