[发明专利]氘代O-去甲基文拉法辛及其制备方法和用途

说明书

本发明属于有机和药物合成领域，公开一种氘代O‑去甲基文拉法辛及其制备方法和应用，其化学式为1‑[2‑(二甲基氨基)‑1‑(4‑苯酚)乙基〕‑氘代环己醇甲酸盐，本发明制备方法简短，操作非常简便，节省氘代试剂，成本低廉，易纯化。依据本发明制备的含氘O‑去甲基文拉法辛标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测O‑去甲基文法拉辛时使用的氘代内标物；可以制备药物组合物，即用于人类或动物的既抑制5‑羟色胺(5‑HT)的摄取，又抑制去甲基肾上腺素(NE)再摄取，例如用于抑郁症及/或其他疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及有机药物合成技术领域，尤其涉及一种氘代O- 去甲基文拉法辛及其制备方法和用途。

背景技术

抑郁症通常指的是情绪障碍，是一种以心境低落为主要特征的综合症，表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退，严重者甚至会出现自杀等极端自残的念头。抑郁症是一种最普遍的精神病，目前全世界抑郁症的发病率可达5％～12％，每年约有15％的抑郁症病人自杀身亡。至今，抑郁症的发病机制尚不明确，目前影响较大的几个假说主要有：5-羟色胺(5-HT)假说，去甲肾上腺素(NE)假说，多巴胺(DA)假说，乙酰胆碱假说。

O-去甲基文拉法辛是抗抑郁药—文拉法辛的活性代谢物，是第二代抗抑郁药，比第一代与神经受体无亲和力或亲和力降低很多，从而降低了副作用和毒性。目前美国惠氏公司已完成相关的临床试验，并于2007年3月获FDA的生产批文。与文拉法辛的作用机制相同，O-去甲基文拉法辛也是属于5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs),既通过抑制5-羟色胺(5-HT)又抑制去甲肾上腺素(NE)的再摄取的双重作用来发挥药理作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。

相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛(ODV)治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险，其适应症宽。ODV与胆碱能M胆碱受体、α1肾上腺素受体、组胺受体等的作用小，也不具有抑制单胺氧化酶的活性，从而避免或大大降低了与这些受体相互作用所产生的副反应，如口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍、体位性低血压、头昏、反射性心动过速、镇静、嗜睡、增加体重、降低血压、内分泌改变。另外，惠氏公司还发现ODV对妇女更年期综合症如潮红，盗汗，心情郁闷等有明显疗效，目前已经完成III期临床试验。

氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015％，所以如果化合物中含有超过0.015％氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。本发明的氘代O-去甲基文拉法辛(D10-ODV)结构式如下：