[发明专利]泊沙康唑杂质及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了泊沙康唑杂质，例如4c(其中PG为羟基保护基)；同时，还公开了这些杂质的制备方法和用途。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及泊沙康唑杂质及其制备方法和用途。

背景技术

泊沙康唑(CAS号：171228-49-2)，化学名：4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，其结构式如下所示，为一种抗真菌药物。

泊沙康唑由先灵葆雅(Schering-Plough)公司开发，2005年12月首次在德国上市，2006年3月在英国上市，2006年9月15日经FDA批准在美国上市，商品名为Noxafil(中文名：诺科飞)，用于治疗难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染，剂型有口服混悬剂(40mg/ml)、口服缓释片(100mg/ml)、注射剂(300mg/16.7ml)三种。该药通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗真菌作用。

关于泊沙康唑原料药的合成，国内外已经有大量的报道。最常见的策略(文献WO9633178、IN2009CH02653、WO2009141837、WO2013042138、WO2015059716)为2与含有保护基团的3a经环合得到4a，4a与5a在碱性条件下缩合得到6a，6a脱去保护基得到泊沙康唑。路线如下所示：

另一种策略(WO2009141837)是，4a先脱去保护基得到7a，7a再与5a反应得到泊沙康唑，路线如下所示：

或者(文献WO1995017407和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.1994,4(16):2023–2028)以5a为原料经多步得到三唑酮，三唑酮与8反应得到6a，6a脱苄基后得到泊沙康唑。路线如下所示：

或者(文献WO9633178、WO1995017407和Tetrahedron Letters.1996,37(32):5657–5660)以5a为原料经多步得到中间体9，后者与3a环合得到6a，然后脱苄基得到泊沙康唑。

上述合成策略要用到中间体5a、3a或8。

制备关键中间体5a的方法有三种。第一种方法是WO1995017407和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.1994,4(16):2023–2028报道的方法，以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮为原料，与乙酸钠发生亲核取代，随后经wittig反应、水解、sharpless环氧化构建第一个手性中心、环氧化物与三氮唑开环(ee值＞98:2)、甲磺酰化、关环、与丙二酸二乙酯反应、还原、活化羟基、关四氢呋喃环引入第二个手性中心并用柱层析方法得到5a-1。最后一步环合时，5a-1和5b-1的比例为4：6。环氧化物与三氮唑开环少量的另一个异构体经后续反应则会生成另外两个异构体5c-1和5d-1。