[发明专利]甾体化合物的制备方法

权利要求书

1.一种甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

在无水和-78℃的条件下，将结构式为的化合物A与二异丙基氨基锂在第一有机溶剂中反应0.5小时～4小时，然后加入三甲基氯硅烷继续反应，得到含有结构式为的化合物B的第一粗产物，其中，所述化合物A与所述二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1～1:2.5，所述化合物A与所述三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1～1:2，Me为甲基，TMS为三甲基硅基；

在室温下，将所述第一粗产物与2-碘酰基苯甲酸在第二有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物C，其中，所述化合物A与所述2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1～1:2.5；

在无水和0℃的条件下，将所述化合物C与叠氮基三甲基硅烷在第三有机溶剂中反应1小时～5小时，然后加入碘和吡啶，并在室温下继续反应10小时～14小时，得到结构式为的化合物D，其中，所述化合物C与所述叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1:1～1:5，所述化合物C与所述吡啶的摩尔比为1:5～1:10，所述化合物C与所述碘的摩尔比为1:1～1:5；

在室温和保护气体的气氛中，将所述化合物D与噻吩-2-甲酸亚铜、醋酸锂、催化剂和结构式为的化合物E在第四有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物F，其中，所述化合物D与所述噻吩-2-甲酸亚铜的摩尔比为1:1～1:1.5，所述化合物D与所述醋酸锂的摩尔比为1:2～1:4，所述化合物D与所述化合物E的摩尔比为1:1～1:2，TBS为叔丁基二甲基硅基，ⁿBu为正丁基；

将所述化合物F、二氯化镍及硼氢化钠在第五有机溶剂中于-78℃下混合，直至反应体系从-78℃升温至室温，得到结构式为的化合物G，其中，所述化合物F与所述二氯化镍的摩尔比为1:3～1:8，所述化合物F与所述硼氢化钠的摩尔比为1:5～1:15；

在无水和-78℃的条件下，将结构式为的化合物H、叔丁基锂在第六有机溶剂中反应0.5小时～1小时，然后加入所述化合物G继续反应，得到结构式为的化合物I，其中，所述化合物G与所述化合物H的摩尔比为1:2～1:4，所述化合物G与所述叔丁基锂的摩尔比为1:3～1:6，TIPS为三异丙基硅基；

在室温下，将所述化合物I与四丁基氟化铵在第七有机溶剂中反应0.5小时～2小时，然后在0℃的条件下加入水、醋酸钠、碳酸氢钠和N-溴代丁二酰亚胺，并在0℃的条件下反应0.5小时～1小时，得到含有结构式为的化合物J的第二粗产物，其中，所述化合物I与所述四丁基氟化铵的摩尔比为1:2.5～1:4，所述化合物I与所述醋酸钠的摩尔比为1:1～1:3，所述化合物I与所述碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1:3，所述化合物I与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1:2；

在无水和室温下，将所述第二粗产物、4-二甲氨基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶及醋酸酐在第八有机溶剂中反应，得到含有结构式为的化合物K的第三粗产物，其中，所述化合物I与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.1～1:1，所述化合物I与所述2,2,6,6-四甲基哌啶的摩尔比例为1:2～1:4，所述化合物I与所述醋酸酐的摩尔比例为1:2～1:4，Ac为乙酰基；

在无水条件下，将所述第三粗产物和2,2,6,6-四甲基哌啶在第九有机溶剂中于145℃～160℃下反应，得到结构式为的化合物L，其中，所述化合物I与所述2,2,6,6-四甲基哌啶的摩尔比为1:1.5～1:4；

在0℃的条件下，将所述化合物L与硼氢化钠在四氢呋喃和水的混合液中反应，得到含有结构式为的化合物M的第四粗产物，其中，所述化合物L与所述硼氢化钠的摩尔比为1:1～1:3；

在无水和-78℃的条件下，将所述第四粗产物与双(三甲基硅烷基)氨基钾在第十有机溶剂中反应0.1小时～1小时，然后加入二硫化碳和碘甲烷，继续反应1小时～2小时，得到含有结构式为的化合物N的第五粗产物，其中，所述化合物L与所述双(三甲基硅烷基)氨基钾的摩尔比为1:1～1:1.5，所述化合物L与所述二硫化碳的摩尔比为1:2～1:8，所述化合物L与所述碘甲烷的摩尔比为1:2～1:8；

在80℃～110℃和保护气体的氛围下，将所述第五粗产物、偶氮二异丁腈与三正丁基锡化氢在第十一有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物O，其中，所述化合物L与所述偶氮二异丁腈的摩尔比为1:0.1～1:0.4，所述化合物L与所述三正丁基锡化氢的摩尔比为1:4～1:10；

在0℃的条件下，将所述化合物O、2,4,6-三甲基吡啶、二氯亚砜及吡啶在第十二有机溶剂中反应，得到含有结构式为的化合物P的第六粗产物，其中，所述化合物O与所述2,4,6-三甲基吡啶的摩尔比为1:5～1:10，所述化合物O与所述二氯亚砜的摩尔比为1:2～1:5，所述化合物O与所述吡啶的摩尔比为1:4～1:6；

在无水和室温下，将所述第六粗产物和锂在乙胺中反应，得到结构式为其中，所述化合物O与所述锂的摩尔比为1:5～1:20；

在室温下，将所述化合物Q、四丁基氯化铵、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与N-氯代丁二酰亚胺在第十三有机溶剂和碳酸盐缓冲液的混合溶液中反应，得到结构式为的化合物R，其中，所述化合物Q与所述四丁基氯化铵的摩尔比为1:2～1:5，所述化合物Q与所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为1:0.2～1:1，所述化合物Q与所述N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～1:8；

在无水和-78℃的条件下，将所述化合物R、2,6-二甲基吡啶与三乙基硅基三氟甲磺酸酯在第十四有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物S，其中，所述化合物R与所述2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1:3～1:6，所述化合物R与所述三乙基硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为1:2～1:4，TES为三乙基硅基；

在室温下，将所述化合物S和叔丁醇钾在第十五有机溶剂中于无水无氧环境下进行拔氢反应，然后在有氧环境下反应0.1小时～0.3小时，得到结构式为的化合物T，其中，所述化合物S与所述叔丁醇钾的摩尔比为1:2～1:5；

在无水和-78℃的条件下，将结构式为的化合物U和正丁基锂在第十六有机溶剂中反应0.5小时～1小时，然后加入所述化合物T，继续反应0.1小时～1小时，再用甲醇淬灭反应，得到反应液，接着在室温下，在所述反应液中加入四丁基氟化铵，并反应1小时～2小时，得到结构式为的甾体化合物，其中，所述化合物T与所述化合物U的摩尔比为1:4～1:8，所述化合物T与所述正丁基锂的摩尔比为1:3～1:6，所述化合物T与所述四丁基氟化铵的摩尔比为1:12～1:20，X选自ⁿBu₃Sn及I中的一种。