[发明专利]甾体化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法。该甾体化合物的制备方法通过使用结构式为的化合物A为起始原料，通过通过type II[5+2]反应作为关键反应，高效，快速地构建出含有桥头双键的、大张力的[4,4,1]双环骨架，利用锂‑乙胺的条件切断碳氧双键；利用叔丁醇钾在有氧条件氧化去甲醛化得到酮，最后利用锂试剂加成引入边链，从而制备得到甾体化合物cyclocitrinol，即通过化学合成的方法制备得到结构式为的甾体化合物，以增加该甾体化合物的来源，以便于研究和使用。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法。

背景技术

cyclocitrinol是在2000年由Kozlovsky等人从海绵penicillium citrinum中分离类得到的一种天然产物，是一类新型的甾体化合物。其正确结构是由Philip Crews小组在2003年通过其家族类似物的X射线单晶衍射结构推测而来。到目前为止共有超过20个家族天然产物被分离和鉴定出来。cyclocitrinols家族天然产物都具有独特的化学结构特点：具有共同的[7-7-6-5]四环核心骨架，其中A/B环系为张力较大的双环[4.4.1]桥环体系；A环中存在一个桥头双键，具有极大的环张力，是全合成中的一大挑战。同时，cyclocitrinol家族天然产物中的多个化合物表现出特殊的生物活性，对GPR₁₂-CHO细胞的测试表明，这一家族中的多个化合物在低浓度即可刺激cAMP(cyclic adenosinemonophosphate)的产生，而且这种活性是受体依赖的，这些结果有助于理解神经细胞的再生机制和探索神经受损相关病症的治疗方法，此外，它们对表皮葡萄球菌和肠球菌也表现出弱的抗性。由于cyclocitrinol独特的结构和显著的生理活性显示出作为药物先导化合物的潜力，因此，合成这类天然产物具有重大意义。然而，迄今为止没有这类天然产物的全合成报道。

发明内容

基于此，有必要提供一种甾体化合物的制备方法，以通过化合合成的方法制备得到甾体化合物cyclocitrinol，以便于增加甾体化合物cyclocitrinol的来源。

一种甾体化合物的制备方法，包括如下步骤：

在无水和-78℃的条件下，将结构式为的化合物A与二异丙基氨基锂在第一有机溶剂中反应0.5小时～4小时，然后加入三甲基氯硅烷继续反应，得到含有结构式为的化合物B的第一粗产物，其中，所述化合物A与所述二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1～1:2.5，所述化合物A与所述三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1～1:2，Me为甲基，TMS为三甲基硅基；

在室温下，将所述第一粗产物与2-碘酰基苯甲酸在第二有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物C，其中，所述化合物A与所述2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1～1:2.5；

在无水和0℃的条件下，将所述化合物C与叠氮基三甲基硅烷在第三有机溶剂中反应1小时～5小时，然后加入碘和吡啶，并在室温下继续反应10小时～14小时，得到结构式为的化合物D，其中，所述化合物C与所述叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1:1～1:5，所述化合物C与所述吡啶的摩尔比为1:5～1:10，所述化合物C与所述碘的摩尔比为1:1～1:5；

在室温和保护气体的气氛中，将所述化合物D与噻吩-2-甲酸亚铜、醋酸锂、催化剂和结构式为的化合物E在第四有机溶剂中反应8小时～10小时，得到结构式为的化合物F，其中，所述化合物D与所述噻吩-2-甲酸亚铜的摩尔比为1:1～1:1.5，所述化合物D与所述醋酸锂的摩尔比为1:2～1:4，所述化合物D与所述化合物E的摩尔比为1:1～1:2，TBS为叔丁基二甲基硅基，ⁿBu为正丁基；

将所述化合物F、二氯化镍及硼氢化钠在第五有机溶剂中于-78℃下混合，直至反应体系从-78℃升温至室温，得到结构式为的化合物G，其中，所述化合物F与所述二氯化镍的摩尔比为1:3～1:8，所述化合物F与所述硼氢化钠的摩尔比为1:5～1:15；