[发明专利]一种阿帕替尼的制备方法

权利要求书

1.一种式I所示的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法，包括如下步骤(a)至步骤(e)：

步骤(a)：化合物1在催化剂1存在下，在溶剂1中与H₂反应生成化合物2；

步骤(b)：化合物2与化合物3在溶剂2中，催化剂2作用下反应得到化合物4；所述催化剂2是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

步骤(c)：化合物4在碱性条件下与1,4-二氯丁烷经相转移催化剂催化反应得到化合物5；

步骤(d)：化合物5在还原剂1存在下，在溶剂3中与H₂反应生成化合物6；

步骤(e)：化合物6与化合物7是在溶剂4中，碱性条件下加热反应生成目标化合物阿帕替尼；

其中，式I为化合物1为化合物2为化合物3为化合物4为化合物5为化合物6为化合物7为X为Cl、Br、I、MsO、TsO、EtS中的一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的反应温度为0～65℃，压力为0.1MPa～3MPa；所述催化剂1为加氢催化剂，所述加氢催化剂选自钯、铂、铑、镍、氧化铂、氧化钯、钯黑或钯碳，所述催化剂1与化合物1的重量比为 (0.05～1)：1；所述溶剂1为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、水中的一种或多种的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中溶剂2是水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、丙酮、二甲亚砜中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)的反应温度为70℃～120℃；所述化合物2与催化剂的摩尔比为1：0.8～1.5；所述化合物3与化合物2的摩尔比为1：1.2～2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯中的一种或者多种碱混合物组成；所述相转移催化剂是四丁基碘化铵或三乙基苄基氯化铵。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)是将化合物4与1,4-二氯丁烷的混合液缓慢滴加到反应体系中，所述滴加温度为35℃～50℃；滴加完升温后保温反应反应，所述反应保温温度为55℃～65℃，保温4～5小时；所述化合物4与1,4-二氯丁烷的摩尔比为1:1～2。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中的反应温度为0～65℃，压力为0.1MPa～3MPa；所述还原剂1为加氢催化剂，所述加氢催化剂选自钯、铂、铑、镍、氧化铂、氧化钯、钯黑或钯碳，所述催化剂1与化合物1的重量比为(0.05～1)：1；所述溶剂1为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、水中的一种或多种的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)的溶剂4是水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、丙酮、二甲亚砜中一种或多种；所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯中的一种或者多种碱混合物组成；反应温度是50℃～100℃，化合物6与碱的摩尔比为1:1～1:3，化合物6与化合物7的摩尔比为1:1～1：3。