[发明专利]一种阿帕替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿帕替尼的制备方法，属于医药、精细化工领域。本发明的阿帕替尼的制备方法，是一种全新的制备方案，无论从那一个中间体出发，都可以得到符合要求的目标化合物。本发明方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。

技术领域

本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法，属于医药、精细化工领域。

背景技术

阿帕替尼(Apatinib)，分子式为C₂₄H₂₃N₅O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种新型酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼的具体结构如下：

作为新一代酪氨酸激酶抑制剂，临床证实阿帕替尼治疗晚期胃癌病人的疗效、安全性以及良好的耐受性。该药物首次证明抗血管生成的小分子靶向药物在胃癌里的功效。酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子是体内最主要促进血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。大量的人类肿瘤显示出较高的VEGFR水平。本领域技术人员对于阿帕替尼得合成也有了较多的研究。

目前关于阿帕替尼的制备方法主要有以下两种。

方法一：CN1281590C，CN106243031A

该路线以1-(4-硝基苯基)环戊基腈作为起始原料，经催化氢化得1-(4-氨基苯基)环戊腈，与2-氯烟酰氯缩合后再与4-氨甲基吡啶反应生成目标物，最后经柱层析纯化的方法获得阿帕替尼。但是该方法存在起始原料较贵、产物纯化困难、收率不高等缺陷。

方法二：CN107056695A

该路线以2-氯-3-吡啶甲酸甲酯为原料，在碱存在下与4-重氮基甲基-吡啶在混合溶液接触反应得到式Ⅰ所示化合物；然后式Ⅰ化合物在叔丁醇钠催化下与式Ⅱ所示化合物搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入亚硫酸氢钠溶液中，继续搅拌反应，监测反应完全后，饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，得到阿帕替尼。该方法在原料的制备过程中，要控制温度在-10～0℃，条件比较苛刻，为反应增加了难度，而且原料Ⅱ表较贵，增加了反应的成本。

因此，本领域仍需收率高、副产物少和污染少，操作简单的阿帕替尼的制备方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种阿帕替尼的制备方法。本发明方法具有反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。

本发明的目的是提供一种阿帕替尼的制备方法，所述方法是以化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7中的任意一种或者多种化合物为起始原料或者中间体来制备式I所示化合物：

其中，式I为

其中化合物1为

化合物2为

化合物3为

化合物4为

化合物5为

化合物6为

化合物7为X可以为Cl、Br、I、MsO、TsO、EtS中的一种。

在本发明的一种实施方式中，所述方法包括使化合物5一步生成化合物6并再与化合物7经一步生成目标阿帕替尼的步骤。