[发明专利]一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法，其反应流程式为：

其特征在于，

在步骤(4)中，化合物Ⅴ与乙酸钙在水和醇的混合溶剂体系中进行反应，反应温度40-70℃，所述乙酸钙与化合物Ⅴ的摩尔比为0.4-0.8：1，反应体系中醇与水的体积比为1:2-8，所述化合物Ⅴ在混合溶剂中的质量百分比浓度为5-10%，反应完成后降温结晶、过滤得到阿托伐他汀钙粗品，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种；

将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，所述阿托伐他汀钙粗品在重结晶溶剂A中的质量百分比浓度为5-10%，于45-85℃条件下加入Ι型阿托伐他汀钙晶种进行转晶，转晶完成后降温结晶、过滤、洗涤和干燥得到精品，所述重结晶溶剂A为醇与水按体积比1：2-5组成的混合溶剂，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：

化合物Ⅰ和化合物Ⅱ于有机溶剂A中在特戊酸作用下进行缩合反应，反应温度为60-120℃，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ与特戊酸的摩尔比为1:1.1-1.3:0.6-1.5，反应完成后得到化合物Ⅲ，所述有机溶剂A选自甲苯、苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)还包括：

反应完成后洗涤、浓缩得到化合物Ⅲ的粗品，化合物Ⅲ的粗品与重结晶溶剂B在回流条件下溶清，降温结晶、过滤、干燥得到化合物Ⅲ的精品；所述重结晶溶剂B选自乙二醇、异丙醇、正丙醇或丙三醇。

4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：

将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂B中，于5-25℃条件下滴加酸溶液，滴加完成后于20-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取有机相浓缩得到化合物Ⅳ，所述有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：

所述酸溶液为8-18wt%的盐酸。

6.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂C中，于0-15℃条件下滴加碱溶液，滴加完成后于10-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取水相得到化合物Ⅴ的溶液，所述有机溶剂C选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中：转晶时间为24-48小时，降温结晶过程为：转晶完成后自然冷却至20-35℃，搅拌0.5-2小时，再冷却至0-5℃，低速搅拌1-4小时，过滤、洗涤和干燥得到精品。

8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中：所述重结晶溶剂A为异丙醇、甲醇和水的混合溶剂，所述异丙醇、甲醇和水的体积比为1:1-4:8-10。