[发明专利]一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：化合物Ⅴ与乙酸钙在水和醇的混合溶剂体系中进行反应，反应温度40‑70℃，反应体系中醇与水的体积比为1:2‑8，化合物Ⅴ在混合溶剂中的质量百分比浓度为5‑10%，反应完成后降温结晶、过滤得到阿托伐他汀钙粗品；将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，阿托伐他汀钙粗品在重结晶溶剂A中的质量百分比浓度为5‑10%，于45‑85℃条件下加入Ι型阿托伐他汀钙晶种的进行转晶，转晶完成后降温结晶、过滤、洗涤和干燥得到精品。本发明提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有产品纯度高、操作简单安全和收率高等优点，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙中文化学名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，英文化学名：[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-prrole-1-heptanoic acid,calcium salt (2:1) trihydrate，CAS登记号为344423-98-9，是第三代他汀类血脂调节药物，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治。

阿托伐他汀钙于1997年在英国和美国上市，上市以来一直市场需求巨大。随着全球人口老年化日趋严重，高脂血症、冠心病和脑中风患者越来越多，因此，开发阿托伐他汀钙不仅能带来良好的经济效益还能造福于老年高脂血症、冠心病和脑中风患者，带来良好的社会效益。

如申请号为201110271664.8的专利公开了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下四个步骤：

所述第1步的反应温度为80 -100℃，反应时间为20-40h，催化剂为特戊酸，化合物I与化合物II的摩尔比为1:1-1:2，溶剂为正庚烷与四氢呋喃，反应产物减压回收正庚烷和四氢呋喃后，加入甲醇进行重结晶，离心烘干得化合物III；所述第2-4 步反应采用三步一锅法：在第2步反应中，将化合物III溶于甲醇和四氢呋喃，加入稀盐酸进行酸解脱保护，反应温度为30-50℃；第3步反应中，加入液碱进行碱水解反应，控温20-40℃，反应完毕后，减压回收甲醇和四氢呋喃，加入正己烷提取后，水层进入下一步；第4步反应中，向所述水层中加入乙酸钙溶液，保温成钙盐，加入乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或任意比例的混合物，分层，浓缩完毕，加入丙酮，压滤，再浓缩，直接烘料，得无定形阿托伐他汀钙。

但是，该方法存在以下问题：

(1)纯度只能达到99%，总收率只能保证大于75%，还有较大提升空间；

(2)得到的无定型阿托伐他汀钙的稳定性不好且生物利用性不佳；

(3)在第4步中需要萃取和浓缩，不但工艺复杂影响收率，还需要耗费大量的能量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种产品纯度高、操作简单安全和高收率的阿托伐他汀钙的制备方法。为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法，其反应流程式为：