[发明专利]一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，包括以下步骤：三乙炔基苯胺在适当的溶剂中，与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物B；化合物B与化合物C在合适催化剂下关环得到厄洛替尼或其中间体。本发明提供的方法合成路线短，实现两步合成目的产物厄洛替尼，避免了高污染原料的使用，产率高，产品纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)，商品名特罗凯，是由罗氏、奥西生物制药公司及基因泰克制药公司共同开发的一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。该药由美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年11月批准上述，用于治疗化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者。中国食品药品监督管理局也于2006年4月批准该药上市。

其化学名称为4-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，化学结构式为：

美国辉瑞公司专利US5747498A首次报道了盐酸厄洛替尼的合成方法：

该路线的优点是用侧链烷氧基化将羟基保护，避免了保护和去保护的过程，使用氧化铂还原硝基收率高、反应路线短。但该路线也有缺点，如使用了高污染的卤化试剂和昂贵的铂催化剂，要求反应温度高，并且还需要柱色谱纯化，这些缺点都不利于工业化。

VittalMallry科学研究基金会在WO2007138613A2中报道了一种喹唑啉成环同时与3-氨基苯乙炔一步缩合的制备方法，路线如下：

该方法避免使用昂贵的氧化铂和环化的高温条件，同时也避免使用氢气和柱色谱纯化，然而使用的铁粉还原效率低，使用了较强的路易斯酸，使后续处理繁琐，污染严重，尤其是多步反应的合并，对药品生产中的过程控制和产品质量保证均增加了难度。类似的方案还有WO2007138612、CN102584719A、CN102887862A等专利。

CN106957274A中报道了由廉价的香兰素作为起始原料，经历八步制备厄洛替尼盐酸盐的新方案，路线如下：

该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。但中间步骤较多，对药品生产中的过程控制和产品质量保证均提出了较高要求。

目前厄洛替尼的合成方法尽管很多，但合成路线大同小异，基本都是通过侧链烷氧基化、关环和芳胺亲核取代三个反应过程，只是这些反应的先后顺序有差别。但都存在合成路线繁琐或生产成本高的问题，且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的，由于氯代反应必须用到三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境污染大。因此有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的盐酸厄洛替尼的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种厄洛替尼及其中间体的新合成方法，以解决现有方法中合成步骤繁琐、成本高、污染大等问题。该制备方法相对简单、原料易得、收率较高且对环境友好，适合工艺化生产。

本发明的技术路线如下：

步骤(1)：3-乙炔基苯胺在适当的溶剂A中，在存在催化剂A的条件下，与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物B；

步骤(2)：在溶剂B中，化合物B与化合物C在合适的催化B剂下关环得到化合物D。

反应路线如下：

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的原甲酸三乙酯还可以是原甲酸三甲酯。