[发明专利]一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用

说明书

本发明公开了3,5‑二取代的2‑氨基‑吡嗪化合物，所述化合物具有式Ⅰ结构：式Ⅰ中：NR¹R²为正丙胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基、吗啉基、4‑甲基哌嗪基、苯胺基、4‑氯苯胺基或3‑氯苯胺基；Ar为3,5‑二甲基异噁唑基‑4或1‑甲基‑1H‑吡唑基‑4；并提供了其制备工艺和应用。该类化合物对人宫颈癌细胞HeLa、人脑胶质瘤细胞U87、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞LoVo四种癌细胞生长有显著的抑制作用，其中绝大部分化合物对这些癌细胞增殖的抑制作用明显强于阳性对照VX‑680，尤其化合物Ⅰh和Ⅰi对这四种癌细胞都有较强的活性，并且对极光激酶A和极光激酶B显示明显的抑制活性，因此本发明的化合物可用于制备抗癌药物。

技术领域

本发明涉及一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用。

背景技术

激光激酶(Aurora kinases)是一类新型的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用(Cancer Metastasis Rev.2003,22,451)。Aurora激酶家族有三种结构和功能高度相关的亚群:即Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C。它们的蛋白质一级结构均含有一个N-端调控区和一个C-端催化区，且酶结构域序列相似度达71％，ATP腺嘌呤环结合位点的残基也相同；但在细胞分裂中它们具有完全不同且互不重叠的功能。Aurora A从有丝分裂的S期末至下一个分裂周期的G期开始，影响中心体的分离、成熟以及两极纺锤体的形成(Nat.Rev.Cancer 2005,5,42)。Aurora B在有丝分裂早期位于染色体的着丝粒区域，分裂后期则从着丝粒移动到微管。目前对Aurora C功能的研究相对较少。1998年，美国学者Bischoff等首次发现Aurora激酶在多种癌细胞中过度表达，且与染色体的不稳定性、癌变、肿瘤增殖和化学抗性等过程密切相关(EMBO J.1998,17,3052)。由于Aurora激酶独特的药理作用机制，以Aurora激酶为靶点的药物开发已成为抗癌药物研究的热点之一(Expert.Opin.Drug Discovery 2011,6,291)。目前有多个Aurora激酶抑制剂在进行临床试验，如VX-680、PHA-739358、AZD-1152、MLN8054、SNS-314、ENMD-2076、AMG900等(药学进展2008,32,337；中国抗生素杂志2010,35,641)，但迄今为止还没有Aurora激酶抑制剂用于临床治疗。

氨基吡嗪是一类重要的药物骨架，研究发现该类化合物对多种肿瘤相关激酶具有显著的抑制活性，如中心体相关蛋白激酶Nek2(J.Med.Chem.2010,53,7682；J.Med.Chem.2012,55,3228)、细胞周期检测点激酶1(CHK1)(J.Med.Chem.2011,54,8328；J.Med.Chem.2012,55,10229)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)(J.Med.Chem.2012,55,5467，Bioorg.Med.Chem.Lett.2017,27,679)、MNK1/2(J.Med.Chem.2016,59,3034)和ATM和Rad3相关激酶ART(Nat.Chem.Biol.,2011,7,428；Oncotarget,2014,5,5674；Bioorg.Med.Chem.Lett.2017,27,2659)等。但目前还没有该类化合物用于极光激酶抑制活性的报道。

发明内容

本发明的第一个目的是为了提供一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物，细胞毒性实验发现该化合物对多种癌细胞具有较强的体外抑制作用，同时对极光激酶有较强的抑制作用。

本发明的第二个目的是为了提供上述化合物的制备工艺。

本发明的第三个目的是为了提供上述化合物的应用。

一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ结构：