[发明专利]一种包含负载新抗原的B细胞疫苗的免疫细胞药物

说明书

本发明提供了一种包含负载肿瘤新抗原的B细胞疫苗(neoB)的免疫细胞治疗药物，以及将neoB与肿瘤特异性T细胞进行联用的药物组合。本发明所述neoB疫苗可以比DC疫苗具备更强的体外扩增性，以及在反复输注情况下更强的持续在体内激活T细胞的效应，可成为一种预防性或治疗性疫苗或免疫细胞药物而应用于不区分癌种的抗肿瘤治疗中。将neoB与肿瘤特异性T细胞进行联用的药物组合，可利用neoB在体内进一步刺激肿瘤特异性T细胞，使后者在体内数量扩增而提升治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体而言本发明提供一种负载新抗原的B细胞疫苗，以及包含该疫苗的免疫细胞治疗药物，这种疫苗或药物可以用于对肿瘤的预防及治疗。

背景技术

运用癌症疫苗作为癌症防治的辅助或主要手段，是癌症防治的值得期待的方向，但癌症疫苗有三个问题函待解决：

问题1：是构建固定靶点的疫苗，还是个体化多靶点的新抗原癌症疫苗？

相比固定靶点的癌症疫苗，个体化新抗原癌症疫苗是大势所趋。

问题2：是构建多肽或RNA疫苗，还是将抗原提呈细胞作为疫苗的载体，构建细胞疫苗？

新抗原疫苗大多采用多肽或RNA疫苗，然而多肽或RNA有可能被正常细胞所提呈，从而增加了被T细胞攻击的危险，存在安全性隐患。将多肽或RNA负载到抗原提呈细胞，构建细胞疫苗，是更为安全稳妥的策略。

问题3：如果能突破抗原提呈细胞的数量限制，并且能持续有效提呈新抗原，从而持续有效激活和扩增新抗原反应性T细胞？

细胞疫苗虽早已有之，但都是负载的通用抗原，尚未负载个体化新抗原，且大多采用DC 疫苗，而DC细胞存在数量瓶颈和机制缺陷。

DC存在数量瓶颈，是因为DC细胞无法在体外扩增，在需要用到大量疫苗用于疾病防治的时候，DC数量就会成为瓶颈。

DC的机制缺陷在于其容易被T细胞杀灭，当需要反复多次给予疫苗刺激的时候，后几次输注的DC细胞会被首次输注的DC细胞所诱导的T细胞所杀灭，故而后几次输注的作用大打折扣。

新抗原治疗最终是靠负载新抗原的抗原提呈细胞(APC)激活新抗原反应性T细胞(neoantigen reactive T cells，neoT)，最终靠neoT来识别肿瘤新抗原从而杀灭肿瘤。为克服肿瘤微环境抑制，可以将neoT加入免疫检查点-共刺激反向转换分子，把对T细胞的抑制信号转为激活信号，构建增强型新抗原反应性T细胞(Enhanced neoantigen reactive Tcells， ENT)。但无论是neoT还是ENT，其数量都存在瓶颈，需要大量疫苗，在体内反复刺激使其数量扩增。然而DC疫苗存在数量瓶颈和机制缺陷，很难成为扩增neoT或ENT的有效手段。

发明内容

本发明通过将个体化新抗原负载到B细胞，构建负载个体化新抗原的B细胞疫苗(neoB)，并将包含neoB的细胞作为药物，成为癌症防治的辅助或主要手段。

B细胞可以成为很好的抗原提呈细胞而构建疫苗，一方面因为B细胞可以表达MHCI类和II类分子而拥有较好的抗原提呈功能，另一方面B细胞数量可以扩增从而比DC具有数量优势，还有B细胞可以逃过T细胞的攻击从而比DC在机制上存在优势。

但过去从未有人将个体化新抗原负载到B细胞，构建neoB。过去更未曾有人将neoB与 neoT或ENT联用，使得neoB成为在患者体内扩增neoT或ENT的手段。

本发明将包含neoB的细胞作为独立的药物，可以用于癌症的防治，与DC疫苗相比，其优势在于neoB可以扩增，在数量上形成优势，从而可以激活更多的neoT，起到更好的癌症防治效果。另一方面，反复输注neoB可以对neoT数量起到级联放大效应，而neoDC因其本身的数量瓶颈和机制缺陷，很难对neoT数量的级联放大效应非常有限。