[发明专利]一种多肽药物偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种多肽药物偶联物及其制备方法和应用，所述多肽药物偶联物包括替卡格雷和CREKA多肽，所述替卡格雷与CREKA多肽连接；本发明提供的多肽药物偶联物，将替卡格雷通过与多肽连接，相比于现有的血小板抑制剂，既能够实现肿瘤组织部位的高浓度富集，也能够在动脉粥样硬化组织高浓度富集，这样就能实现在特定区域抑制血小板的功能而不影响正常血液循环过程中的血小板功能，增加了药物利用度的同时降低了常规血小板抑制剂的出血风险，从而实现更好更安全的肿瘤转移抑制或者预防急性冠脉综合症的功能。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种多肽药物偶联物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前威胁人类生命和健康的主要疾病之一，它的浸润和转移是其恶性化的特征性标志。肿瘤细胞经血液转移是肿瘤进行远端转移的主要途径,也是目前临床上大多数肿瘤患者治疗失败和死亡的主要因素。

肿瘤转移过程包括肿瘤细胞穿越肿瘤组织的血管内皮细胞从原发部位迁出进入血液循环系统、肿瘤细胞随血液运行以及肿瘤细胞在转移部位的植入三个主要环节组成，转移过程涉及多种细胞黏附分子、细胞外基质以及其他血细胞间的相互作用。研究发现，血小板在肿瘤转移过程中发挥着至关重要的作用，具体作用机制主要包括以下几个方面：①进入血液循环中的肿瘤细胞激活血小板，二者聚集形成瘤栓，从而保护肿瘤细胞免受血液湍流以及免疫系统的攻击；②血小板表面存在可与肿瘤细胞和血管内皮细胞相互黏附的分子，使其既能够与损伤的内皮细胞发生黏附和融合，也能够与肿瘤细胞黏附，可起到促进肿瘤细胞-内皮细胞黏附的桥梁作用，从而帮助肿瘤细胞与转移部位的血管内皮细胞黏附；③当肿瘤细胞在转移部位植入后，血小板可以通过分泌多种生物活性因子直接促进肿瘤细胞生长和繁殖，并促进血管生成，为肿瘤生长提供合适的微环境。其中肿瘤细胞与血小板相互作用形成癌栓(即肿瘤细胞诱发的血小板聚集，tumorcell-inducedplateletaggregation,TCIPA)及其分泌蛋白酶破坏微血管进入周围组织是肿瘤血行转移的限速步骤。

因此，抑制血小板的功能将有望成为抑制肿瘤转移的有力手段。目前已有多个抗血小板药物在动物模型上被成功用于抑制肿瘤细胞转移的研究。如血小板缺失小鼠在实验性肿瘤转移模型中的肺转移数显著降低；利用GPIIbIIIa单克隆抗体能够有效抑制血小板与肿瘤细胞的粘附，从而抑制肿瘤转移；利用血小板ADP受体抑制剂替卡格雷在小鼠模型中成功抑制了肿瘤细胞的转移并延长小鼠生存期。然而，通过全身系统性的抑制或者敲除动物体内的血小板存在全身出血性风险，成为限制这类方法被应用于临床的重要因素。

另一方面，动脉粥样硬化(atherosclerosis)是心脑血管疾病共同的病理学基础，也是导致患者死亡的重要原因。病理学研究表明，动脉粥样硬化的发生发展包括脂质浸润、血小板活化、血栓形成、内膜损伤、炎性反应、氧化应激、血管平滑肌细胞激活等。虽然许多学者曾提出关于AS发病机制的不同学说，但是血小板活化是正常凝血机制中的关键步骤，也是血管动脉粥样硬化疾病如急性冠脉综合症(ACS)病理性血栓形成的重要原因。因此，抗血小板治疗是心、脑血管疾病治疗的一个非常重要的方面。目前可用的口服抗血小板药物包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷和普拉格雷，它们均能改善动脉粥样硬化患者的缺血症状。然而，由于目前口服抗血小板制剂具有较大的缺血性风险和较高的出血倾向，寻找新的可减少缺血性事件发生和出血危险性的治疗药物势在必行。

因此，如何能够特异性的抑制血小板与肿瘤细胞结合，以及如何使血小板抑制剂特异性的结合到动脉粥样硬化部位，且不影响血小板正常凝血功能，是这两种技术领域的瓶颈问题。我们认为实现现有抗血小板药物的靶向投递，从而实现在肿瘤组织部位或者动脉粥样硬化部位特异性高浓度富集，是解决这一问题的关键。