[发明专利]一种膦酸酯糖苷衍生物的制备方法及抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种膦酸酯糖苷衍生物(Ⅲ)的制备方法及其抗肿瘤应用，属于抗肿瘤药物研究领域。为了获取抗肿瘤候选化合物，采用现在药物化学理论，设计系列了系列全新结构的膦酸酯糖苷衍生物，其制备方法：以溴代乙酰化单糖中间体与羟基膦酸酯中间体为原料，在碱性离子催化条件下，微波合成仪中发生反应，制得(Ⅲ)所示膦酸酯糖苷衍生物。该类衍生物对人食管癌细胞EC‑109有增殖抑制作用，可进一步作为抗肿瘤化合物研究。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体为一种膦酸酯糖苷衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术

世界卫生组织(WHO)统计数据表明：全球肿瘤发病率和死亡率仍居高不下，在发展中国家尤为突出，肿瘤正成为新世纪威胁人类健康的头号杀手。我国城乡恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，且每年呈持续的增长趋势。同时，大多抗肿瘤药物的毒副作用大及肿瘤细胞耐药等原因，使得现有药物治疗遇到巨大挑战。因此，开发结构新颖、有研究前景的抗肿瘤药物意义重大。

基于上述原因，结合已有研究工作，根据现代药物设计理念与有机合成技术，本发明设计合成了系列结构新颖的膦酸酯糖苷衍生物，进一步进行抗肿瘤活性研究，寻找抗肿瘤活性化合物。

发明内容

本发明在前期研究工作的基础上，根据现代药物设计理念与有机合成技术，制备一类结构新颖的膦酸酯糖苷衍生物，获取抗肿瘤活性化合物。

为达到上述目的，新型膦酸酯糖苷衍生物(Ⅲ)的合成技术方案为：R为1-6个原子的链状取代基或3-6个原子的环烷基或芳香烃基，X为H或一个卤素或多个卤素或硝基或1-3个原子的链状取代基或芳香基，糖结构中2，3，4位乙酰氧基的构型可以是平伏键(e键)或直立键(a键)。其合成反应式为：

其制备的具体步骤为：将中间体(Ⅰ)、将中间体(Ⅱ)、[Bmim]OH或[Emim]Cl-AlCl₃离子液体、相转移催化剂四丁基溴化铵(按照1.1：1：0.3：1.2摩尔比投料)加入三颈瓶中，再加入适量氯仿及纯化水于反应瓶中，放入微波合成仪中，在功率400-1000W，温度20-40℃的条件下反应40-70min，停止反应，分液漏斗分液，浓缩氯仿，柱层析分离纯化，得到目标产物(Ⅲ)，收率在80％-85％。

该类膦酸酯糖苷化合物(Ⅲ)对对人食管癌细胞EC-109有增殖抑制作用，可进一步作为抗肿瘤化合物研究。

具体实施方式

下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。

实施例1

目标物膦酸酯糖苷衍生物(Ⅲ)的制备方法：R为1-6个原子的链状取代基或3-6个原子的环烷基或芳香烃基，X为H或一个卤素或多个卤素或硝基或1-3个原子的链状取代基或芳香基，糖结构中2，3，4位乙酰氧基的构型可以是平伏键(e键)或直立键(a键)。其合成反应式为：

O,O'-二乙基-α-(2-氟苯基)-α-(2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)甲基膦酸酯(Ⅲa)的制备