[发明专利]一种阿普斯特新晶型H及其制备方法

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阿普斯特新晶型H及其制备方法。本发明所述晶型H，其特征是：a.差示扫描量热分析显示在100~180℃之间只有一个吸热峰，其吸热峰顶值为156±3℃；b.其X‑射线粉末衍射图在2θ±0.2具有以下特征峰：7.980、14.494、14.723、15.081、17.317、18.261、19.147、20.362、21.809、23.138、23.505、25.057；c.其X‑射线粉末衍射图在2θ±0.2为8.443、15.482处无特征峰。本发明提供了一种高溶出的阿普斯特新晶型H。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阿普斯特新晶型H及其制备方法。

背景技术

阿普斯特（英文名为 Apremilast），化学名称为 S-(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰基氨基异二氢吲哚-1,3-二酮；分子式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，CAS 号为 608141-41-9，是一种小分子选择性的磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂，由Celgene生物技术公司研究开发，于2014年3月获FDA批准用于治疗银屑病关节炎，疗效确切。其结构式如下：

众所周知，药物多晶型是影响药物质量的重要因素，其对药物的理化性质、生物利用度、相关制剂质量等方面都有重要影响，目前该类现象备受药学工作者的关注，显然已经成为药物研究以及药品质量控制中不可或缺的内容之一。常用的固体药物晶型鉴别分析技术有：X射线粉末衍射、X射线单晶衍射、差示扫描量热法、热重分析法、红外光谱法、拉曼光谱法及核磁共振法等。

目前已知阿普斯特有多种晶型：专利CN105111127A公开了阿普斯特无定形及其制备方法；专利CN102702070A公开了阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七种晶型；专利CN105461610A公开了阿普斯特晶型I；专利CN104761484A公开了阿普斯特晶型II；专利CN106008315A公开了阿普斯特晶型S；专利CN104892486A公开了阿普斯特晶型B+。通过对比研究，认为阿普斯特晶型F与晶型S为同一晶型，阿普斯特晶型II与晶型B+为同一种晶型。

药物的不同晶型可以显著影响其溶解能力，从而影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效及安全性等。一般情况下，药物晶体在水中的溶解度和溶解速度顺序为水合物＜无水物＜有机溶剂化物。在上述公开的阿普斯特的12中晶型中，晶型I为水合物，其溶解能力较弱；晶型C、D、E、G分别为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯溶剂化晶型，这些有机溶剂化晶型有较好的溶解能力，但不适合药用，尤其是甲苯、二氯甲烷、乙腈均属于应限制使用的二类溶剂；只有晶型A、B、F/S、II/B+及无定形为非溶剂化晶型。

药物多晶型按其稳定性可分为不稳定型、亚稳定型、稳定晶型三种，其中稳定型化学稳定性最好，但溶出速率和溶解能力最小，生物利用度差，而不稳定型则刚好相反，溶出速率过快且稳定性较差。这两种类型均不适用于临床应用。亚稳定型因其性质相对稳定，溶解能力相对较好而被较多的应用于制剂研究。 在上述的7种非溶剂化晶型中，无定形属于不稳定型，晶型A、B、F/S、II/B+均属于稳定型。

因此，目前已知的阿普斯特晶型在溶解性质方面均存在一定缺陷，开发一种制备工艺简单，溶解能力较强，稳定型相对较好，非溶剂化的晶型仍具有重要价值。

发明内容

本发明提供了一种阿普斯特新晶型H，以及晶型H的制备方法。

本发明的技术方案是：

一种式（I）所示的阿普斯特晶型H

式（I）

其特征是：