[发明专利]一种苏沃雷生关键中间体的酶法制备方法

说明书

本发明公开了来源于Streptomyces thermolilacinus的亚胺还原酶StIR(WP_023587323.1)或Kribbella catacumbae的亚胺还原酶KcIR(WP_020388085.1)或Streptomyces iranensis的亚胺还原酶SiIR(WP_044567941.1)或Leishmania major strain Friedlin的亚胺还原酶LmIR(CAJ03998.1)或Methylocaldum szegediense的亚胺还原酶MsIR(WP_026609689.1)或Microbulbifer的亚胺还原酶MbIR(WP_067084177.1)，并利用该亚胺还原酶作为生物催化剂制备抗失眠药苏沃雷生中间体5‑氯‑2‑((R)‑5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)苯并恶唑。以相应亚胺还原酶可催化5‑100g/L的底物，转化率大于99％，本方法具有反应条件温和、无污染和工艺路线简单等显著特点，有较大的工业应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种重要医药中间体的制备方法，具体涉及5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑的酶法制备方法。

背景技术

苏沃雷生(Suvorexant，商品名Belsomra)是由默克公司研发的抗失眠药，于2014年8月获FDA批准，这是首款用于治疗难以入睡或保持睡眠的食欲素受体拮抗剂，其结构式如下：

5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑是合成苏沃雷生的关键中间体，专利US20130331379A1采用酒石酸二苯甲酸酯拆分法制备了5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，该方法的缺点是最高理论收率只有50％，且需要多次拆分结晶才能获得光学纯的产物。

文献(N.A.Strotman et al.,J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362)报道了金属催化不对称还原的方法合成5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，但是ee值只有94.5％且可能会有重金属残留。

文献(Ian K.Mangion,et al.,Org.Lett.2012,14,3458)利用转氨酶的方法制备5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，实现了该中间体的绿色合成，但是该方法收率较低(62％)，且有副产物的产生，不利于分离纯化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑的制备方法，以克服现有技术的缺陷。

所述的5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑的制备方法，其特征在于：

利用亚胺还原酶催化式(1)化合物4-[(2-氨乙基)(5-氯-2-苯并恶唑基)氨基]-2-丁酮或其盐或式(2)化合物5-氯-2-(5-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-[1,4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑或其盐不对称还原制备式(3)化合物，反应式如下：

所述的亚胺还原酶，其序列包含了与来源于Streptomyces thermolilacinus的亚胺还原酶StIR(WP_023587323.1)或Kribbella catacumbae的亚胺还原酶KcIR(WP_020388085.1)或Streptomyces iranensis的亚胺还原酶SiIR(WP_044567941.1)或Leishmania major strain Friedlin的亚胺还原酶LmIR(CAJ03998.1)或Methylocaldumszegediense的亚胺还原酶MsIR(WP_026609689.1)或Microbulbifer的亚胺还原酶MbIR(WP_067084177.1)具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述亚胺还原酶具有亚胺还原的活性。