[发明专利]一种(R)-9-[(2-苯氧基磷酸甲氧基)丙基]腺膘呤的制备方法

说明书

本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺中间体(R)‑9‑[(2‑苯氧基磷酸甲氧基)丙基]腺膘呤合成的工艺方法，以(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤为起始原料，在适宜的溶剂M存在下，与亚磷酸二苯酯/或者与亚磷酸二苯酯和苯酚反应制备。溶剂M选自吡啶、2,6‑二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；优选吡啶。本方法的有益效果在于：在式I化合物的制备过程中采用亚磷酸二苯酯进行酯化反应，收率和纯度都获得很大的提高，具体实验中收率达到90％以上，纯度达到98％以上，极大地降低了生产成本；且本方法操作简单，反应时间短，生产效率高，易于放大；此外，本方法的后处理过程简单，环境污染小，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体的合成方法，具体涉及一种(R)-9-[(2-苯氧基磷酸甲氧基)丙基]腺膘呤的工艺合成方法，属于医药及其中间体技术领域。

背景技术

富马酸替诺福韦艾拉酚胺(式II化合物，商品名：VEMLIDY)是一种乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物逆转录酶抑制剂，适用为在有代偿的肝病成年中慢性乙型肝炎病毒感染的治疗。该药低于吉利德己上市药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。另外，含富马酸替诺福韦艾拉酚胺的二合一、三合一复方，用于治疗HIV病毒感染的药物也已上市。

式I化合物是合成富马酸替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体。目前报道的式I化合物的合成主要有两种方法：

一、由替诺福韦直接制备式I化合物；

二、由替诺福韦二苯酯或混酯选择性水解制备式I化合物。

其中，方法一报道了4种不同条件制备式I化合物的方法：

专利WO0208241公开了采用以下两种方法制备式I化合物：

①以替诺福韦为原材料，NMP(N-甲基吡咯烷酮)做溶剂，在DCC(二环己基碳二亚胺)和三乙胺的作用下与苯酚反应制备式I化合物的方法，反应式如下：

该方法收率低，仅50％，且制备过程中使用偶联试剂DCC(二环己基碳二亚胺)，该试剂反应后生成大量难以去除的副产品，增大了产品的纯化难度。

②以替诺福韦为原材料，环丁砜做溶剂，在DMF催化下与氯化亚砜反应制备酰氯，然后与苯氧基三甲基硅烷反应制备，反应式如下：

该方法收率能达到80％，但制备过程中使用了非常规试剂环丁砜以及苯氧基三甲基硅烷，产品成本增加。

第③种方法在专利WO2013052094中可以看到，其公开了以替诺福韦为原材料，乙腈做溶剂，在三乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶作用下与亚磷酸三苯酯反应制备式I化合物，反应式如下：

该方法收率只有81％，且反应时间至少需要48小时，耗时较长，工业放大时能耗较大，再加上收率不高，整体上导致生产成本较高且效率低；此外，该方法的后处理过程仍需萃取洗涤，产物需要在水相中析出，过程繁杂，且产生的废液、固废较多，不利于环境保护。

第④种方法，杭州和泽医药公司在专利CN104628773A中公开了替诺福韦在吡啶溶剂中与亚磷酸三苯酯直接反应制备式I化合物，反应式如下：

该专利中公开了当用吡啶作溶剂时，后处理操作简单，但其收率最高到89.9％，纯度最高到95.9％，且其反应时间较长。

方法二在专利CN107021984中可以看到，其是由替诺福韦二苯酯或者混合苯酯选择性水解制备式I化合物的方法，反应式如下：